[发明专利]一种以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法

说明书

本发明公开了一种以噻吩‑2‑甲酸为原料合成5‑氯噻吩‑2‑甲酸的方法。本发明以噻吩‑2‑甲酸作为底物，三氯异氰尿酸作为氯化剂，在酸性条件下进行取代反应生成5‑氯噻吩‑2‑甲酸。本发明的方法简洁，操作简便，产品收率高，便于工业化生产，原料便宜，使用广泛，具有极高的生产应用价值。

技术领域

本发明涉及化工医药中间体技术领域，尤其涉及一种以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法。

背景技术

5-氯噻吩-2-甲酸是合成利伐沙班的一个中间体，利伐沙班是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，产品适应症范围广，所属治疗领域市场容量大，在中国将成为继氯吡格雷之后新一代口服抗凝血药产品之星。

目前5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法基本有以下：

1、中国专利CN 109422720 A使用2-氯噻吩作为原料，甲酰化生成5-氯噻吩-2-甲醛，然后再氧化生成5-氯噻吩-2-甲酸，合成路线为：

该发明步骤复杂，所用到的甲酰化试剂易水解，磷酸废水处理量大，不利于环保。

2、专利文献RSC Advances 2014,4(26),13430-13433中使用2-氯噻吩为原料与LDA和二氧化碳反应，然后再进行酸化后得到5-氯噻吩-2-甲酸。

反应路线：

该发明中使用到的LDA腐蚀性大，价格高，使用条件苛刻，不利于放大生产。

综上所述，目前的5-氯噻吩-2-甲酸制备方法或者发明路线工艺复杂，不利于生产的放大，所使用到的试剂价格高，且危险性大，不易操作，不利于环保；或者存在收率过低，无法应用于生产的缺陷，有待作出改进。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种新型、低成本、简洁易操作的制备5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法。

本发明提出的制备5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法还具有收率高的优点。

一种以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法，包括下述步骤：以噻吩-2-甲酸作为底物，三氯异氰尿酸作为氯化剂，在酸性条件下进行取代反应生成5-氯噻吩-2-甲酸。

优选地，所述取代反应在以酸、酸的水溶液或者酸与惰性溶剂的混合液作为溶剂的条件下进行。

优选地，所述噻吩-2-甲酸与三氯异氰尿酸的摩尔比为1：(0.3～3.5)。

优选地，所述噻吩-2-甲酸与溶剂的质量比为1:(0.5～10.5)。

优选地，以酸的水溶液或者酸与惰性溶剂的混合液作为溶剂时，酸与水或者酸与惰性溶剂的摩尔比为(0.5～11.8)：1。

优选地，所述酸为硫酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸中的任意一种，优选地，所述酸为硫酸。其中，酸在这个反应中起到关键的催化作用，同时也可以作为溶剂使用。

优选地，所述惰性溶剂为硝基苯，二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，全氟烷烃中的一种或几种的混合。

优选地，所述反应温度为-5～30℃。

该方法具体包括：将酸加入反应器中，降温至0℃后加入噻吩-2-甲酸，-5～5℃条件下分批加入三氯异氰尿酸进行取代反应，3～5h内加完，监控反应到达终点，得到5-氯噻吩-2-甲酸。其中，监控反应的方法为TLC点板法。