[发明专利]抗体药物偶联物、其中间体、制备方法及应用

说明书

本发明涉及一种抗体药物偶联物、其中间体、制备方法及应用。具体地，本发明公开了一种抗体药物偶联物，其结构如式I所示。该抗体药物偶联物具有很强的靶向性，对表达Claudin18.2、CD30、Trop2、Her2等的多种肿瘤细胞具有很好的抑制效果，并且，具有很好的成药性，安全性高。本发明还公开了一种抗体药物偶联物的中间体，其与多种抗体均能够偶联。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种抗体药物偶联物、其中间体、制备方法及应用。

背景技术

抗体-小分子药物偶联物(Antibody-drug conjugate，ADC)是新一代抗体靶向治疗药物，主要应用于癌症肿瘤的治疗。ADC药物由小分子细胞毒性药物(Drug)、抗体(Antibody)以及连接抗体和细胞毒性药物的连接子(Linker)三部分组成，小分子细胞毒性药物通过化学偶联的方法结合到抗体蛋白上。ADC药物利用抗体特异地识别并引导小分子药物到达表达癌症特异性抗原的癌细胞靶点，并通过细胞内吞效应进入癌细胞。接头部分在胞内低pH值环境或溶酶体蛋白酶的作用下断裂，释放出小分子细胞毒性药物，从而达到特异杀死癌细胞而不损伤正常组织细胞的作用。因此，ADC药物同时结合了抗体的靶向专一性和小分子毒素对癌细胞的高毒性的特点，大大扩展了药物的有效治疗剂量窗口(Therapeutic window)。临床研究已证明，ADC药物的药效高、在血液中相对稳定，能有效地降低小分子细胞毒性药物(化药)本身对循环系统以及健康组织的毒性，是目前国际上抗癌药物的研发热点。

喜树碱(CPT)是从中国喜树树皮、木质和果实中分离得到的一种植物碱，是一种DNA拓扑异构酶I(TOPI)抑制剂，拓扑异构酶I在DNA翻译和转录过程中催化单链DNA断裂和连接，松弛DNA超螺旋，以促进复制和转录，而拓扑异构酶I抑制剂SN38可阻断DNA链再连接，造成DNA损伤，抑制DNA复制和转录，从而诱导细胞凋亡。伊立替康(CPT-11)是目前实体瘤治疗中应用较为广泛的一类喜树碱类衍生物，该药物对胃癌肿瘤细胞有较好的敏感性，在我国，伊立替康已经被批准用于胃癌二线治疗，伊立替康进入体内后，在体内羧基脂酶的作用下分解成为活性代谢物SN38，从而发挥抗肿瘤作用，因此SN38分子可作为抗体偶联药物良好的药物分子。除了胃癌，伊立替康常用于标准方案化疗后复发的转移性大肠癌的治疗，此外，其对肺癌、乳腺癌、卵巢癌等也有一定的疗效。由于伊立替康对多种靶点均表现出抑制作用，其会引起多种副作用，这也限制了伊立替康在临床上的使用。

SN38基本信息如下：

中文化学名：7-乙基-10-羟基喜树碱

英文化学名：7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin

化学文摘(CAS)号：86639-52-3

其结构式如下：

2016年6月3日，美国临床肿瘤学会(ASCO)公布了Sacituzumab govitecan(IMMU-132，结构如下所示)治疗复发或难治性三阴乳腺癌(mTNBC)在疗效和安全性方面的研究。IMMU-132是一种抗体偶联药物，其通过蛋白链接技术将单克隆抗体RS7和SN-38连接在一起。RS7靶向人滋养细胞表面抗原Trop-2，该抗原在超过80％的三阴性乳腺癌中大量表达。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的抗体药物偶联物种类单一的缺陷，而提供了一种抗体药物偶联物、其中间体、制备方法及应用。

本发明开发了一类抗体药物偶联物，具有很好的靶向性，对表达Claudin18.2、CD30、Trop2、Her2等的多种肿瘤细胞具有很好的抑制效果，并且，具有很好的成药性，安全性高。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。