[发明专利]无定型达格列净及其制备方法、应用、含其的药物组合物

说明书

本发明公开了一种无定型达格列净及其制备方法、应用、含其的药物组合物。该无定型达格列净的制备方法包括下述步骤：将含有达格列净和溶剂I的溶液和溶剂II混合，得悬浊液，即可；所述溶剂I为酯类、醇类、醚类、酮类、腈类和卤代烃类溶剂中的一种或多种，所述溶剂II为“烷烃类溶剂和/或环烷烃类溶剂”或水。本发明所制得的无定型达格列净物理和化学稳定性良好，能稳定储存，溶解度、引湿性符合药用要求；不含(S)‑丙二醇，溶剂残留量低，毒性小，质量符合药用标准。本发明所提供的无定型达格列净的制备方法工艺简单，能大大降低药物生产成本，且对环境友好，适合工业化生产，社会经济价值高。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种无定型达格列净及其制备方法、应用、含其的药物组合物。

背景技术

(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，又名达格列净，其化学结构式如式(I)所示，是由阿斯利康和百时美施贵宝公司联合开发的新型II型糖尿病药物。2012年11月12日，欧盟委员会审批达格列净上市，是全球首个SGLT2(选择性的可逆钠－葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂的新药，可独立于胰岛素外清除体内多余的葡萄糖。并且，达格列净于2014年1月8日获FDA审批上市，是FDA批准上市的第二个SGLT2抑制剂。SGLT有SGLT1和SGLT2两种亚型，分别分布于小肠黏膜和肾小管，能将葡萄糖转运进血液。达格列净可抑制SGLT2活性，减少肾小管中的葡萄糖重吸收，从而降低血糖浓度。

据预测，未来10-20年糖尿病患病人数将居所有疾病之首，到2020年中国糖尿病患者人数将高达1.5亿，为全球糖尿病患者最多的国家。全球糖尿病市场总销售额已超过350亿美元，中国糖尿病市场规模已达150亿。因此，对达格列净进行进一步研究，以期达到更好的治疗效果、更便捷的临床应用显得尤为重要。

达格列净上市的是晶型(s)-丙二醇一水合物(SC-3)，其是溶剂合物，其中溶剂(s)-丙二醇是手性分子，对脑、消化系统、血液存在一定的毒性，而且价格昂贵，导致药物成本高。

现有技术中也公开了达格列净的其他晶型形式，例如：专利CN101479287B公开了达格列净的几种固体形式，包含达格列净上市晶型(s)-丙二醇一水合物形式SC-3，其他醇类溶剂合物以及达格列净和氨基酸的共晶；专利CN102167715公开了达格列净和脯氨酸、色氨酸或苯丙氨酸的共晶。溶剂和氨基酸对人体都有一定的毒副作用，氨基酸价格较高，也增加了药物的成本。专利CN103958491A公开了达格列净的两个水合物晶型。但达格列净的水合物仍然存在在存储过程中易发生转晶的问题，导致药效发生改变，药品质量不可控。

药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，在药物制备中有着重要的用途。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而无定型态的分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高药物的生物利用度。

然而，由于无定型药物处于热力学不稳定状态，目前仍难以制得稳定的无定型达格列净。专利CN103889429公开了一种达格列净的无定型形式及其制备方法，但该专利指出TGA显示该无定型物中明显含有水和溶剂，此无定型物含有较多的有机溶剂残留，不能作为药用形式的药物，且稳定性差，易转变为油状物质，难以成药。专利WO2015104658也提供了两种无定型达格列净的制备方法：喷雾干燥法和溶剂蒸发法。溶剂蒸发法无法实现大规模工业化生产，同时此无定型物含有较多的有机溶剂残留，不能作为药用形式的药物，且稳定性差，易转变为油状物质，难以成药。用喷雾干燥法可以得到低溶剂残留的无定型物，但需要使用到价格昂贵的喷雾干燥机，导致药物的制造成本大幅增加。

因此，如何以简单的工艺制备得到一种物理和化学稳定性良好(存储过程中不发生转晶，从而避免药物溶解度、溶出率以及生物利用度改变)的无定型达格列净是本领域亟待解决的技术问题。