[发明专利]一种熊去氧胆酸的合成方法

权利要求书

1.一种熊去氧胆酸的合成方法，包括以下制备方法：

（1）将胆酸溶于溶剂，加入氧化剂，反应，得到中间体1

；

（2）将中间体1加入醇溶剂中进行酯化反应，反应后，蒸去溶剂，加入酰化试剂反应，得到中间体2；

（3）将干燥后的中间体2溶于有机溶剂中，加入磺酰化试剂反应，得到中间体3；

（4）将中间体3溶于溶剂，加入巯基亲核试剂，反应，得到中间体4；

（5）将中间体4溶于溶剂，加入还原剂，进行还原脱硫反应，过滤，得到滤液，在滤液中加入醇和碱，进行水解反应后，再进行酸化处理，得到中间体5；

（6）将中间体5加入醇溶剂中，进行还原反应，得到终产物熊去氧胆酸；

其中，步骤（1）中，所述氧化剂为PCC、PDC或7-β脱氢酶。

2.如权利要求1所述的熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述氧化剂与胆酸的摩尔比为1-3：1。

3.如权利要求2所述的熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述酰化试剂与胆酸摩尔比为10-30：1；所述加入酰化试剂后的反应温度为90-100℃。

4.如权利要求3所述的熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述磺酰化试剂为甲苯磺酰氯，苯磺酰氯，甲烷磺酰氯，三氟甲磺酸酐中的至少一种；步骤（3）中，所述磺酰化试剂的用量为1-2:1；步骤（3）中，所述反应的温度为0-40℃。

5.如权利要求4所述的熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，所述磺酰化试剂为三氟甲磺酸酐。

6.如权利要求1-5任一所述的熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，所述巯基亲核试剂为甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇、苄硫醇、苯硫酚、2-巯基苯并噻唑、5-苯基-巯基四唑、5-甲基巯基四唑、2-巯基吡啶、巯基乙酸及巯基乙酸盐、巯基丙醇、二巯基丙醇、乙二硫醇、丙二硫醇中的至少一种。

7.如权利要求6所述的熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，所述巯基亲核试剂为2-巯基苯并噻唑、5-苯基-巯基四唑、5-甲基巯基四唑、2-巯基吡啶中的至少一种；所述巯基亲核试剂与胆酸的摩尔比为1-3:1；所述溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺中的至少一种。

8.如权利要求6所述的熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，所述反应在有机碱或无机碱存在下进行，所述有机碱或无机碱的用量不少于中间体3的用量；所述反应在0-100℃下进行；所述反应在氮气或氩气的保护下进行。

9.如权利要求8所述的熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，所述反应在20-80℃下进行。

10.如权利要求8所述的熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，步骤（5）中，所述还原剂为Raney Ni；所述还原剂的用量不少于中间体4的用量；

所述溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂、卤代烷类溶剂、醚类溶剂或胺类溶剂中的至少一种；

所述醇类溶剂选自甲醇或乙醇；所述酮类试剂选自丙酮或丁酮；所述卤代烷类溶剂为二氯甲烷或氯仿；

所述醚类溶剂为四氢呋喃、正丁醚、甲基叔丁基醚、二氧六环中的至少一种；所述胺类溶剂为二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺；

所述还原脱硫反应在0-100℃温度条件下进行。

11.如权利要求10所述的熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，步骤（6）中，所述还原使用的试剂为7-α-脱氢酶、金属钠或金属钾中的至少一种。

12.如权利要求10所述的熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，步骤（6）中，所述还原使用手性钌催化剂，在催化加氢条件下进行。