[发明专利]一种熊去氧胆酸的合成方法

说明书

本发明属于合成化学应用和生物医药技术领域，具体是指一种从胆酸合成熊去氧胆酸的新方法，在妥善地保护胆酸3,7‑位的羟基之后，改造胆酸12位的羟基使之成为一个易离去的基团，然后使用硫亲核试剂进攻置换12位的羟基为硫醚基团，再使用Raney Ni还原除掉12位的硫醚基团，得到保护的3‑羟基‑7‑酮基胆石酸，这个化合物进行不对称还原或者酶催化还原，得到熊去氧胆酸。这个方法避免了12位的氧化态升高过程，操作简便，反应条件温和，各步骤收率均优异，比起前的经由12羰基的水合肼还原具有明显的优点。

技术领域

本发明属于合成化学应用和生物医药技术领域，具体是指一种从胆酸合成熊去氧胆酸的新方法。

背景技术

胆汁是人体或脊椎动物肝细胞连续分泌的产物，是一种具有苦味的粘滞性有色碱性液体，其成分除水以外，主要有胆汁酸、胆盐和胆色素，此外还有少量的胆固醇、脂肪酸、卵磷脂、电解质和蛋白质等。现今较常见的动物胆汁一般为禽类胆汁、猪胆汁、牛胆汁、熊胆汁以及蛇胆汁等等。胆汁酸是胆汁的主要成分，约占胆汁总量的50-70％，胆汁的生理作用主要就是由胆汁酸来发挥，在作为药物时，胆汁酸可以用来解热、镇痉镇咳、调节血压、强心利胆、抑菌抗炎以及调节免疫等，且活性较强、副作用又小、价格低廉，因此受到广大用药者的欢迎。

熊去氧胆酸(UDCA)是熊胆的主要成分，化学名称为3a,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，与鹅去氧胆酸、牛羊胆酸的分子式相同，立体结构不同，化学上把这两种化合物的结构关系称为同分异构体。

熊去氧胆酸是一种无毒性亲水胆酸，能竞争性地抑制毒性内源性胆酸在回肠的吸收，通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络，并通过激活分裂活性蛋白激酶来增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力，使血液及肝细胞中的内源性蔬水胆酸浓度降低，达到抗胆汁淤积的作用。熊去氧胆酸还能竞争性地取代细胞膜和细胞器上的毒性胆酸分子，防止肝细胞和胆管细胞受到更多毒性胆酸的损害。在临床上，熊去氧胆酸主要用于溶解胆固醇型肝胆结石，原发性胆汁性肝硬化(PBC)、慢性丙型肝炎，同时还用于酒精性肝病，非酒精性脂肪肝、良性复发性肝内胆汁淤积症、先天性内胆管囊性扩张症，熊去氧胆酸是治疗肝胆疾病的一种重要药物。这种药物在国内主要来自鸡鸭胆汁中提取纯化得到的鹅去氧胆酸，经过7-位氧化及高立体选择性还原得到目标产物熊去氧胆酸。随着国内外市场对熊去氧胆酸的需求量日见增加，鸡鸭的来源日趋紧张，来自牛羊等大牲畜的胆酸成为熊去氧胆酸的重要原料。

由胆酸合成熊去氧胆酸，其核心化学步骤就是胆酸12-位羟基的消除。现有技术的消除过程，都先将12-位羟基氧化为羰基，然后使用黄鸣龙改进过的水合肼还原方法还原羰基为亚甲基，或者在酸性条件下使用锌粉还原羰基。黄鸣龙还原和酸性条件下的锌粉还原，收率不够稳定，副反应较多，而且期间羟基的氧化态先升高而后降低，并不是个原子经济的反应。

中国专利申请CN102453071A报道了从猪胆膏或下脚料中直接提取合成鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的制备方法，其存在的问题是：猪去氧胆酸没有提取，而其性质与鹅去氧胆酸相似，为此不仅降低了附加值，而且增加了后续反应的空间位阻效应；溴水氧化反应强烈，难以控制，副反应较多，如过氧化物3,7-二酮基石胆酸，如是降低了转化率，增加了杂质；由于金属钠与钾则属于活泼性金属，所以加氢反应强烈，不但难以控制，而且具有安全隐患，必须石蜡或者煤油中保存；纯化环节不足，仅靠一步酸化沉淀无法脱除猪去氧胆酸、未完全反应的鹅去氧胆酸、过反应的3,7-二酮基石胆酸衍生物等杂质。

中国专利申请CN102477059A报道了一种高纯度牛磺熊去氧胆酸及其制备方法，其存在的问题是：合成的混合酸酐不稳定，遇水易分解，遇热易消旋，因而转化率较低，而且低温反应条件难以控制；同时所用原料中的三乙胺、氯甲酸乙酯具有一定毒性，其残留易吸附、包埋在粗结晶中，因为不溶于水，所以难以水洗脱除。

发明内容

为解决以上技术问题，本发明提供一种熊去氧胆酸的合成方法，该方法反应条件温和，操作简单，制备成的副产物少，收率高，纯度大。