[发明专利]一种高效低污染的黄体酮制备方法

权利要求书

1.一种高效低污染的黄体酮制备方法，其特征在于，该方法的合成路线如下：

，

其中X代表(CH₂)n₁，(CH₂)n₁N(CH₂)n₂，(CH₂)n₁O(CH₂)n₂，n₁和n₂＝1-10任意整数；R₁和R₂代表任意碳数1-10之间的烷基，包含N，O原子的烷基，具体包括如下步骤：

1)氧化反应步骤：将21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮作为底物溶于有机溶剂，然后依次加入氧化催化剂和缓冲液，再滴加次氯酸钠水溶液，在-10～10℃低温搅拌下反应完成后，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应2～10分钟，静置分层，水洗有机层至中性，浓缩，过滤，烘干，得到20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮；

2)烯胺化反应步骤：将步骤1)中得到的20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮溶于溶剂中，加入有机仲胺或者由其形成的烯胺和酸催化剂，在30～70℃的加热温度下搅拌反应完成后，降温至-20～15℃，过滤，得到孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺；

3)氧化降解反应步骤：将步骤2)中得到的孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺溶于有机溶剂，加入铜催化剂，通入含氧气的混合气体进行氧化反应，在-10～10℃低温搅拌下反应薄层色谱分析显示原料转化完全后，加入酸水溶液，洗涤有机层，再水洗至中性，浓缩，过滤，烘干，得到产物黄体酮。

2.根据权利要求1所述的黄体酮制备方法，其特征在于，步骤1中所述的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、氯苯和氯仿中的至少一种，其体积用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮的重量的2～5倍；所述氧化催化剂为4-羟基-TEMPO或TEMPO，其重量用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮重量的0.01～0.03倍；所述的缓冲液由重量用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮重量的0.05～0.1倍的溴化钾、0.05～0.1倍量的碳酸氢钠和0.5～1.5倍量的水配成，所述次氯酸钠水溶液的体积用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮重量的2～5倍，质量浓度为5～15％；所述的硫代硫酸钠水溶液的体积用量为底物21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮重量的1～3倍，质量浓度为5～15％。

3.根据权利要求1所述的黄体酮制备方法，其特征在于，步骤2中所述溶剂为DMF(二甲基甲酰胺)、乙腈、DMSO(二甲基亚砜)、DMAC(二甲基乙酰胺)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑啉酮)、甲苯中的至少一种，其体积用量为底物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮重量的0.5～10倍；所述的有机仲胺或者由其形成的烯胺为次乙亚胺、杂氮环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、环己亚胺、环庚亚胺、八次甲基亚胺、环壬亚胺、环癸亚胺中的一种，还有一些其他杂环仲胺或大基团的仲胺，或者是以上仲胺与环戊酮、环己酮、环庚酮、环辛酮等的脱水缩合物，其体积用量为底物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮重量的0.5～3倍；所述酸催化剂是指冰醋酸、甲酸、对甲苯磺酸、草酸、丙酸、吡啶溴氢酸盐、吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐中的一种，其重量用量为底物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮重量的0.001～0.05倍。

4.根据权利要求1所述的黄体酮制备方法，其特征在于，步骤3中所述有机溶剂为DMF、(二甲基甲酰胺)、乙腈、DMSO(二甲基亚砜)、DMAC(二甲基乙酰胺)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑啉酮)、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、氯苯和氯仿中至少一种，其体积用量为底物孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺重量的2～10倍；所述铜催化剂是指氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸亚铜中的一种，其重量用量为底物孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺重量的0.001～0.05倍；所述含氧气的混合气体为氧气体积浓度为5～100％的混合气体，剩余气体为氮气、氦气、氩气中的一种；所述酸水溶液是指稀硫酸、稀盐酸水溶液的一种，其体积用量为底物孕甾-4-烯-3-酮-22-烯胺重量的1～5倍，酸体积浓度为5～20％。

5.根据权利要求2所述的黄体酮制备方法，其特征在于，所述的4-羟基-TEMPO为4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基，所述的TEMPO为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基。