[发明专利]一种高效低污染的黄体酮制备方法

说明书

本发明公开了一种高效低污染的黄体酮制备方法，属于甾体激素药物的制备加工技术领域。该方法以21‑羟基‑20‑甲基孕甾‑4‑烯‑3‑酮为起始原料，利用TEMPO‑NaClO试剂氧化成醛，经过烯胺化，铜催化氧化降解制备得到黄体酮。本发明所述的黄体酮制备方法的优点为：原料和试剂价廉易得，在设备投入和生产成本上有极高的市场竞争力；反应温和、安全，容易控制操作；反应产率高，纯化简单方便；所用试剂环境污染小，特别是不使用含铬高污染试剂，符合绿色化学的产业发展趋势，具有良好的经济和社会效益。

技术领域

本发明涉及甾体激素药物的制备加工技术领域，具体涉及一种高效低污染孕激素药物黄体酮的制备方法。

背景技术

黄体酮又名孕酮，是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，为维持妊娠所必需。黄体酮在1934年首次从孕尿中分离提取出来，结构确定为4-烯-3-酮孕甾烷。黄体酮对子宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持性周期及保持妊娠等起重要的作用，同时也可作为女用甾体口服避孕药的主要成分，在临床上的用途十分广泛，可用于月经失调、闭经和功能性子宫出血、黄体功能不足、先兆性流产和习惯性流产(因孕酮不足引起者)、经前期紧张综合症的治疗；同时，黄体酮还是肾上腺皮质激素、雄性激素和雌性激素的前体药物，对其结构进行修饰，可以合成很多甾体激素药物，因此对于黄体酮的研究也推动了这些领域的发展。

现有的黄体酮制备工艺主要有以下几种：1)目前广泛采用的工艺是中国专利CN102060901和《全国原料药工艺汇编》报道的，通过薯蓣皂素的铬酐氧化降解产物孕甾-5,16-二烯-20-酮-3-醇乙酸酯(双烯醇酮醋酸酯)经过催化氢化，碱水解和沃氏氧化三步反应得到黄体酮，该路线(详见如下)主要局限性在于薯蓣皂素资源日益短缺和铬酐氧化污染大导致原料价格大幅上涨；催化氢化和沃氏氧化反应较难控制，容易产生较多的杂质，提纯困难。这些都导致该路线生产成本越来越高，

2)以麦角甾醇，豆甾醇醋酸酯或者胆甾醇为起始原料，通过多步反应在17位引入乙酰基合成黄体酮，这些路线(举例如下)在改造17位支链的过程中需要使用臭氧，重铬酸钠等氧化剂危险性大，污染严重，反应路线长，合成效率低，氢氰酸毒性大，增加生产人员操作难度，生产成本竞争力差，不适合在环保要求日益提高的条件下进行工业化生产，

3)专利CN103524588报道以4-雄烯二酮为起始原料，经羟氰化、脱水、保护、氢化、加成水解五步反应合成得到黄体酮。该路线(具体如下)步骤偏长，总产率偏低。

4)CN104109183(人福)和CN106589037(仙居制药)报道的路线(举例如下)均以(20S)-20-羟甲基孕-4-烯-3-酮及类似物为原料，通过氧化20位羟基得到醛，再通过氧化脱羰基两步法得到黄体酮。在氧化20位醇的时候，分别使用了二甲硫醚/NCS和PCC/PDC的方法，在空气催化氧化脱羰基时使用的有机碱试剂，生产污染大，联吡啶和DBU试剂价格昂贵，残留去除困难，氧化产物复杂，纯化繁琐，难以实现大规模工业化生产。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有的黄体酮制备过程中原料成本高，反应路线长，纯化困难，总产率低，生产过程污染大的局限性，推动黄体酮的大规模工业化生产。

本发明的目的是通过如下方式实现的：

本发明提供了一种高效简便低污染的制备黄体酮的新方法，该方法以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮为起始原料，利用TEMPO-NaClO试剂氧化成醛，经过烯胺化，铜催化氧化降解制备得到黄体酮，所述方法的合成路线如下：