[发明专利]一种重组水蛭素微针递药系统及其制备方法

说明书

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种重组水蛭素微针递药系统及其制备方法。本发明的重组水蛭素微针递药系统包括背衬贴片和位于背衬贴片底部的微针针体，所述微针针体内包载有重组水蛭素，所述微针基质为水溶性的可生物降解的高分子材料。该微针递药系统使用时与现有的给药方式相比，能较显著减轻反复注射导致的痛苦，且药物活性稳定，便于储存运输。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种重组水蛭素微针递药系统及其制备方法。

背景技术

据WHO调查结果显示，心血管疾病是全球死亡的首要原因。目前，心血管疾病的主要防治措施是采用抗凝药物干预，传统抗凝药物的给药方式主要有口服、静脉注射和皮下注射(如图1所示)，但实践显示，均因为存在一定的不足使得临床给药受到限制。其中，口服会导致胃肠出血，胃肠病患者使用受限，胃肠道的降解同时又会使药物的生物利用度降低，即便吸收还要历经肝首过效用，药物的生物利用度再一次降低；注射除了会给患者带来疼痛等不适感外，还会产生大量的医疗废弃物，此外还有出血、感染、淤青等风险，而且操作不便，无法维持日常用药，而心脑血管疾病患者大多需要终生服用抗凝药物，需要一种安全有效同时又是方便给药的药物递送方式。

研究显示，血栓(thrombosis)形成是一种病理性止血条件，血管内血液血栓可导致血管闭塞，器官损伤和严重的心血管疾病，包括心肌梗塞和中风；心脑血管血栓性疾病已成为全球心血管死亡率的主要原因之一；抗凝药物可以预防和延缓血流阻塞，降低血栓性疾病及溶栓治疗后再栓的发生率，是血栓预防治疗的第一道防线。

天然水蛭素是一种直接凝血酶抑制剂，能与凝血酶的非活性底物识别位点直接结合而仅对凝血酶有抑制作用，对血浆中其他凝血因子没有作用；具有抗凝作用强，作用专一，副作用小等优点。有研究报道了重组水蛭素(r-RGD-Hirudin)中RGD能够拮抗血小板与纤维蛋白的结合，抑制血小板聚集；因此该药具有抗凝、防栓双重作用，能够同时防治静脉和动脉血栓，且剂量仅为水蛭素的一半，副作用小，作用稳定、持久。

临床实践中，蛋白质/多肽类抗凝防栓剂通常采用静脉注射方式给药，患者顺应性差，长期用药不便；这类药物亦不适合采用口服方式给药，因其活性易受胃肠道酸性环境及消化酶的破坏；皮下注射也是该类药物通常选用的给药途径，但皮下注射对患者的顺应性差，且具有抗凝性增大、止血难度高等缺陷。此外，抗凝防栓药物需要精确的剂量控制，剂量不足或过量均可能导致严重后果，及时、精确递送抗凝防栓药物对于心血管病患者是至关重要的，因此，血栓性疾病的治疗迫切需要一种控制和按需药物输送系统，该系统可提高治疗效果，同时最大限度地减少副作用和治疗时间。

微针透皮的给药方式逐渐被应用。皮肤的结构大致分为三层：角质层、表皮层和真皮层，在真皮层布有丰富的血管和神经元，注射会带来疼痛等不适感甚至会引发感染；角质层这一生物屏障的存在，又使得贴剂的适用范围受限；对于抗凝药物，口服所带来的胃肠道副反应不可避免，微针的出现则能很好地解决这些问题，穿过角质层触及浅表皮，但又不穿透表皮，这种给药方式结合了注射和贴剂(如图2所示)这两种方式的释药优点。

微针的概念最早在1998年正式提出，经过之后的优化加工目前技术已经基本成熟，若干药物的微针传送已经实现，但多以核酸疫苗为主，只有少部分是低分子蛋白类药物如低分子肝素、胰岛素、生长激素等，且多停留在体外实验阶段。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种重组水蛭素微针递药系统及其制备方法，以实现重组水蛭素的经皮递送，避免消化系统对其的降解或活性影响，能实现较为精确的抗凝血剂调节，同时患者顺应性好、可实现自主给药，适用于需反复长期用药的血栓性疾病患者。

发明内容

本发明的目的在于基于现有技术的现状，提供一种重组水蛭素微针递药系统及其制备方法，以实现重组水蛭素的经皮递送，避免消化系统对其的降解或活性影响，能实现较为精确的抗凝血剂调节，同时患者顺应性好、可实现自主给药，适用于需反复长期用药的血栓性疾病患者。