[发明专利]一种手性α-氘代酮的合成方法

说明书

本申请公开了一种手性α‑氘代酮的合成方法，属于有机合成领域。所述方法包括：在选自手性N‑杂环卡宾化合物中的至少一种催化剂的存在下，使消旋α‑氘代酮和烯醛类化合物发生动力学拆分，制备所述手性α‑氘代酮。根据本申请的方法具有催化剂廉价、反应条件温和、操作简单、反应高效等优点。该方法能够实现消旋α‑氘代酮的动力学拆分，由此制备得到手性α‑氘代酮的核心骨架。

技术领域

本申请涉及一种手性α-氘代酮的合成方法，属于有机合成领域。

背景技术

氘代药物也称为重药、重氢药或含氘药，是把药物分子上处于特定代谢部位的一个或多个碳氢键用碳氘键替代所获得的药物，以延长药物代谢循环、减少有毒代谢物的产生和药物间的相互作用，从而降低给药剂量、提高安全性以及获得更佳的疗效。在药物分子上某特定代谢部位用氘取代氢会影响其代谢的现象早已被科学家们所认识，但直到近十多年才用于新药创制。目前，氘代药物正在成为新药研发的热点领域，已有十多种氘代药物进入临床试验阶段。研究表明，氘代药物可以有效地减慢药物代谢失活、减少有毒活性代谢产物、引起代谢部位转换并阻碍药物异构化失活等。例如氘代氢化可的松在需氧和厌氧条件下均比原药稳定得多；而去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂氘代安非他酮在血液中消旋化速度非常慢，从而使半衰期延长至原研药的约30倍。

如何高效地制备手性氘代化合物成为了制约氘代药物研究的至关重要的因素。动力学拆分是制备手性氘代化合物最简单并且行之有效的办法，但目前为止，这一领域始终没有实现突破。

发明内容

根据本申请的一个方面，提供了一种手性α-氘代酮化合物的制备方法，该方法以消旋α-氘代酮化合物、烯醛化合物作为起始原料，并以手性NHC(N-杂环卡宾)作为催化剂，通过动力学拆分制备得到手性α-氘代酮的核心骨架。

所述手性α-氘代酮化合物I的制备方法，其特征在于，在催化剂的存在下，使消旋α-氘代酮化合物II和烯醛化合物III发生动力学拆分，制备所述手性α-氘代酮化合物I；

所述手性α-氘代酮化合物I选自含有式I所示结构单元的化合物中的至少一种：

所述消旋α-氘代酮化合物II选自含有式II所示结构单元的化合物中的至少一种：

所述烯醛化合物III选自含有式III所示结构单元的化合物中的至少一种：

其中，R¹、R²和R³独立地选自氢、烃基、取代烃基、杂芳基、取代杂芳基和非烃类取代基I中的一种；

所述催化剂选自手性N-杂环卡宾化合物中的至少一种。

优选地，R¹、R²和R³独立地选自氢、C₁～C₂₀烃基、C₁～C₂₀取代烃基和非烃类取代基I中的一种。

可选地，所述手性α-氘代酮化合物I选自含有式I-1所示结构单元的化合物中的至少一种：

其中，R¹和R²独立地选自氢和烷基中的一种。

可选地，所述手性N-杂环卡宾化合物选自具有如下所示结构式的化合物中的至少一种：

可选地，所述动力学拆分的反应温度为0℃～50℃；反应时间为4h～12h。