[发明专利]一种萘磺酰胺类化合物、制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种萘磺酰胺类化合物、制备方法和应用。本发明提供的萘磺酰胺类化合物可以干扰Keap1‑Nrf2结合，激活Nrf2，从而减轻炎性损伤，改善炎症微环境，具有潜在的抗炎活性，可用于制备成抗炎药物用于众多炎症相关疾病的炎性损伤，这些疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、阿尔茨海默症、帕金森、动脉粥样硬化、慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病、肠部炎症、类风湿性关节炎等。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种萘磺酰胺类化合物、制备方法和应用。

背景技术

氧气(O₂)对细胞能量代谢和生命系统至关重要，但在这些代谢过程会产生活性氧(ROS)，ROS在癌症、炎性疾病和神经退行性疾病的发生和发展中起主要作用。由解毒酶和抗氧化酶组成的抗氧化防御系统可以减弱ROS的破坏作用，如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化氢酶(GPx)、硫氧还蛋白、HO-1、铁蛋白、谷胱甘肽还原酶、NAD(P)H脱氢酶(NQO1)和谷胱甘肽S转移酶(GST)。抗氧化酶通过抗氧化反应元件(ARE)调节，核因子E2相关因子2(Nrf2)是主要的ARE结合转录因子之一。先前的研究已经证实了Nrf2对氧化应激的保护作用，这使得上调Nrf2活性成为一种有前景的治疗策略，特别是针对炎症和中枢神经系统(CNS)疾病。在非应激条件下，Nrf2的细胞浓度很低，其受底物调节蛋白Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)的负调控，后者与胞质中的Nrf2结合并靶向运送至蛋白酶体中进行泛素化降解。在氧化应激状态下，Keap1充当氧化还原传感器和调节剂，活性氧化剂修饰特定Keap1半胱氨酸残基上的巯基(即Cys151、Cys257、Cys273、Cys288和Cys297)，Keap1的构象发生改变，扰乱Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用(PPI)从而阻断Nrf2泛素化的过程。进而Nrf2积聚并转移到细胞核中形成转录因子复合物，结合ARE启动子区域并诱导抗氧化酶的基因表达。因此，Keap1-Nrf2 PPI抑制剂可作为在氧化应激状态下提高抗氧化能力的一种治疗手段。

通过大量文献调研发现，Keap1-Nrf2 PPI抑制剂激活Nrf2从而对抗炎症、神经退行性疾病、呼吸系统疾病等具有巨大的治疗潜力。前期对共价修饰Keap1的抑制剂研究成果较多，并已有药物上市(富马酸二甲酯)，但该类药物缺乏选择性，且具有潜在毒性。与之相比，Keap1-Nrf2 PPI抑制剂由于具有靶向明确、不易脱靶且竞争性结合可逆等优点，现已成为该领域的研究热点。在Keap1-Nrf2 PPI抑制剂中，小分子PPI抑制剂具有成本较低、化学性稳定、生物利用度好等成药性优势，目前已成为研究主流方向。

作为Keap1-Nrf2 PPI小分子抑制剂，本课题组前期研究得到化合物DDO-1002(化学结构如下)为活性最优化合物，其对Keap1亲和力较高，但双羧基的存在导致分子极性较大，不利于透膜，导致其细胞活性较差。本课题组采取破除其对称结构、去除一侧磺酰胺结构等一系列降低分子极性表面积的策略设计合成了一系列含β氨基酸结构的萘磺酰胺类Keap1-Nrf2PPI小分子抑制剂，其中DDO-1146(化学结构如下)活性较优，但其与DDO-1002仍存在很大差距，同时，由于双羧基的存在，分子极性仍较大。因此，本课题以DDO-1146为先导化合物，采用基于结构的药物设计策略和系统的构效关系研究，设计合成具有高活性、理化性质改善的Keap1-Nrf2 PPI抑制剂，丰富Keap1-Nrf2 PPI抑制剂的结构类型，为靶向Keap1-Nrf2PPI提供更多选择。

为此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种萘磺酰胺类化合物、制备方法和应用。

本发明上述目的通过如下技术方案实现：

一种萘磺酰胺类化合物，化学结构如通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ所示：

其中，通式Ⅰ或Ⅱ中，取代基R为：