[发明专利]一种度鲁特韦关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种度鲁特韦关键中间体的合成方法，其特征在于：

包括度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸的合成：

其合成过程包括以下步骤和内容：

①.以4-甲氧基-2-甲氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯或4-甲氧基-2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯为原料，加入取代反应所需的溶剂后充分搅拌，在室温条件下，滴加氨基乙醛缩二甲醇，溶解在取代反应溶剂中的4-甲氧基-2-甲氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯或4-甲氧基-2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯与氨基乙醇缩二甲醇发生取代反应合成中间产物4-甲氧基-2-(2,2-二甲氧基乙氨基)亚甲基乙酰乙酸甲酯；

②.待步骤①反应完毕后，再向步骤①的反应产物内加入环合反应需要用的碱料，升高温度并保持在适合的范围，再分批加入草酸二甲酯，步骤①的产物与草酸二甲酯发生环合反应合成中间产物1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-3,6-二甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶；

③.待步骤②反应完毕后，降低反应温度并保持在一定的范围内，并加入水解反应中需要的碱料，步骤②产物在该温度和碱性环境中，经过水解合成得到目标产物度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸；

④.步骤①、②的产物不需经过分离直接进行下一步反应；

⑤.待步骤③反应完毕后，对步骤③最终的溶液进行PH调节，析出固体，并进行搅拌结晶，然后对其进行过滤、烘干，得到相应的目标产物。

2.根据权利要求1所述的一种度鲁特韦关键中间体的合成方法，其特征在于：

度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸的合成起始原料为4-甲氧基-2-甲氧亚甲基乙酰乙酸甲酯或4-甲氧基-2-乙氧亚甲基乙酰乙酸甲酯。

3.根据权利要求1所述的一种度鲁特韦关键中间体的合成方法，其特征在于：

取代反应中选用的取代剂为胺基乙醛缩二甲醇，室温滴加的氨基乙醛缩二甲醇与4-甲氧基-2-甲氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯或4-甲氧基-2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯的反应时间为1.5～2.5h，优选的反应时间为2h。

4.根据权利要求1所述的一种度鲁特韦关键中间体的合成方法，其特征在于：

取代反应中选用的反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃及其它相应溶剂，优选为甲醇。

5.根据权利要求1所述的一种度鲁特韦关键中间体的合成方法，其特征在于：

环合反应中选用的碱料为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠及相应碱性化合物，优选为甲醇钠。

6.根据权利要求1所述的一种度鲁特韦关键中间体的合成方法，其特征在于：

环合反应中升温并保持的温度范围为0～65℃，优选为30～35℃。

7.根据权利要求1所述的一种度鲁特韦关键中间体的合成方法，其特征在于：

水解反应中选用的碱料为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂及其它碱性氢氧化物，优选为氢氧化钠。

8.根据权利要求1所述的一种度鲁特韦关键中间体的合成方法，其特征在于：

经过水解合成得到的度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸溶液的PH调节范围为3～3.5。