[发明专利]一种度鲁特韦关键中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种度鲁特韦关键中间体的合成方法，涉及度鲁特韦化合物合成领域。本发明包括度鲁特韦关键中间体1‑(2,2‑二甲氧基乙基)‑5‑甲氧基‑6‑甲氧羰基‑4‑氧代‑1,4‑二氢吡啶‑3羧酸的合成，本发明以4‑甲氧基‑2‑甲氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯或4‑甲氧基‑2‑乙氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯为原料，经过取代、环合及水解反应合成得到目标产物度鲁特韦关键中间体1‑(2,2‑二甲氧基乙基)‑5‑甲氧基‑6‑甲氧羰基‑4‑氧代‑1,4‑二氢吡啶‑3羧酸。本发明合成操作简单、反应条件温和、成本低、产品品质好、收率高，总收率达90％以上，适合大规模的工业化生产。

技术领域

本发明涉及度鲁特韦化合物合成领域，尤其涉及一种度鲁特韦关键中间体的合成方法。

背景技术

度鲁特韦是由英国制药巨头葛兰素史克与日本盐野义制药公司合作开发的一种抗艾滋病新药，有较强的耐药性和较高的安全性。美国FDA并于2013年批准用于治疗HIV-1病毒，有望成为年销售额达数十亿美元的药物，同时将成为HIV复合药物Atripla的强有力竞争者。其中，1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸是合成度鲁特韦的关键中间体之一，研究这一关键中间体的合成对于度鲁特韦的合成技术有重要意义。

目前已有一些文献报道了度鲁特韦的合成方法，比如专利WO2006/116764、CN2018103321.3、US8217034、US8552187及WO001572、WO2010/068253等报道的都是以麦芽酚或其衍生物为原料来合成度鲁特韦，但是这些路线中路线太长、操作复杂、导致收率低，还需用到价格昂贵的试剂如辽、铯及锂等的化合物或价格较高的缩合剂，并且所用试剂各种类型较多，不适合大规模生产。

在专利WO2012018065、CN108101838中报道了以氯代的乙酰乙酸乙酯为原料合成度鲁特韦，其在反应中也用到了价格高的缩合剂，如N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，这种缩合剂的价格高，导致整体的生产成本高，不利于工业化生产。

在专利WO2015111080中所报道的路线，较前面所综述的合成路线都好，该法反应条件较温和，但也用到了N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料，其价格高，导致最后的生产成本高。

在专利WO2011119566中所公开的合成方法中，该法反应条件较温和，但也用到了价格较高原料，如N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和氢氧化锂，其价格高，导致最后的生产成本高，而且收率较低，不利于工业化生产。

发明内容

鉴于以上各类合成路线存在的问题，为解决上述技术问题，本发明不以麦芽酚为起始原料，也不用价格较高的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛及锂化合物试剂，而是采用4-甲氧基-2-甲氧亚甲基乙酰乙酸甲酯或4-甲氧基-2-乙氧亚甲基乙酰乙酸甲酯为原料，“一锅法”合成度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸。

本发明主要解决的技术问题是提供一种操作简单、反应条件温和、产品收率高、生产成本低的度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸的合成方法。

本发明提供一种度鲁特韦关键中间体的合成方法，包括度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸的合成：

其合成过程包括以下步骤和内容：