[发明专利]一种环肽药物卡贝缩宫素的合成方法在审
| 申请号： | 201910676760.7 | 申请日： | 2019-07-25 |
| 公开（公告）号： | CN110343149A | 公开（公告）日： | 2019-10-18 |
| 发明（设计）人： | 付晓平;钟国庆;袁瑜;黄波;高剑;李元波 | 申请（专利权）人： | 成都诺和晟泰生物科技有限公司 |
| 主分类号： | C07K7/16 | 分类号： | C07K7/16;C07K1/04;C07K1/02;C07K1/06;C07K1/20 |
| 代理公司： | 成都行之专利代理事务所(普通合伙) 51220 | 代理人： | 李英 |
| 地址： | 610000 四川省成都市天*** | 国省代码： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 缩宫素 主链 合成 树脂 粗品 环肽 多肽固相合成 产品纯度 固相合成 合成步骤 片段合成 起始原料 液相合成 副产物 副反应 总收率 关环 裂解 缩合 制备 放大 | ||
1.一种环肽药物卡贝缩宫素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以Y-Tyr(Me)-Ile-Gln(X)-Asn(X)-OH、Fmoc-Cys((CH2)3COOtBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Leu-OH和Fmoc-Gly-OH为起始原料，采用多肽固相合成的方法制备卡贝缩宫素主链树脂；
(2)主链树脂经裂解得到卡贝缩宫素主链的粗品，再通过一步液相缩合关环得到卡贝缩宫素粗品。
2.根据权利要求1所述的一种环肽药物卡贝缩宫素的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，卡贝缩宫素主链树脂的制备方法为：
(11)取Fmoc-Gly-OH与树脂偶联，得到Fmoc-Gly-树脂；
(12)将步骤(11)中Fmoc-Gly-树脂的Fmoc脱掉，再与Fmoc-Leu-OH偶联得到Fmoc-Leu-Gly-树脂；
(13)重复步骤(12)的操作，依次将Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys((CH2)3COOtBu)-OH和Y-Tyr(Me)-Ile-Gln(X)-Asn(X)-OH偶联上去得到卡贝缩宫素主链树脂，卡贝缩宫素主链树脂的序列为：Y-Tyr(Me)-Ile-Gln(X)-Asn(X)-Cys((CH2)3COOtBu)-Leu-Gly-树脂。
3.根据权利要求1所述的一种环肽药物卡贝缩宫素的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，卡贝缩宫素粗品的制备方法为：
(21)主链树脂通过裂解得到卡贝缩宫素主链的粗品：H-Tyr(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys((CH2)3COOH)-Leu-Gly-NH2；
(22)将卡贝缩宫素直链粗品直接液相缩合关环得到卡贝缩宫素粗品：Cyclo[CH2CH2CH2CO-Tye(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys]-Pro-Leu-Gly-NH2。
4.根据权利要求1所述的一种环肽药物卡贝缩宫素的合成方法，其特征在于，制得卡贝缩宫素粗品后，经prep-HPLC纯化和转盐后得到纯品。
5.根据权利要求2所述的一种环肽药物卡贝缩宫素的合成方法，其特征在于，所述树脂可以是Rink Amide Resin、Rink Amide AM Resin和Rink Amide MBHA Resin中任一种。
6.根据权利要求1所述的一种环肽药物卡贝缩宫素的合成方法，其特征在于，所述X为H、Mmt、Mtt和Trt中任一种，所述Y为Fmoc或Boc。
7.根据权利要求2所述的一种环肽药物卡贝缩宫素的合成方法，其特征在于，脱去Fmoc保护基的脱除剂为体积浓度10％-50％哌啶或哌嗪的DMF溶液。
8.根据权利要求3所述的一种环肽药物卡贝缩宫素的合成方法，其特征在于，所述主链树脂裂解采用的裂解液为包括TFA、PhSMe、EDT、TIS和H2O的混合物。
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