[发明专利]一种环肽药物卡贝缩宫素的合成方法

说明书

本发明公开了一种环肽药物卡贝缩宫素的合成方法，包括以下步骤：(1)以Y‑Tyr(Me)‑Ile‑Gln(X)‑Asn(X)‑OH、Fmoc‑Cys((CH₂)₃COOtBu)‑OH、Fmoc‑Pro‑OH、Fmoc‑Leu‑OH和Fmoc‑Gly‑OH为起始原料，采用多肽固相合成的方法制备卡贝缩宫素主链树脂；(2)主链树脂经裂解得到卡贝缩宫素主链的粗品，再通过一步液相缩合关环得到卡贝缩宫素粗品。该方法为固相合成和液相合成结合的工艺，操作简便，大大缩短了工艺的合成步骤，通过片段合成方法大大提高了卡贝缩宫素的总收率和产品纯度，减少了副反应的发生和副产物的种类，有利于工业放大合成。

技术领域

本发明涉及药品制造领域，具体涉及一种环肽药物卡贝缩宫素的合成方法。

背景技术

卡贝缩宫素英文名：Carbetocin，氨基酸序列如下结构：

卡贝缩宫素序列：Cyclo[CH₂CH₂CH₂CO-Tye(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys]-Pro-Leu-Gly-NH₂

分子结构式如下，是一种含有20元大环的环肽：

卡贝缩宫素是预防宫缩乏力产后出血除了按摩子宫外，主要使用收缩子宫的药物。宫缩剂常用缩宫素、麦角新碱、前列腺素制剂，各种药物均有其优点及缺点。缩宫素使用最广泛，优点是起效快，安全、副反应小，缺点是作用时间短，半衰期为1～6min，其作用的发挥依赖于体内的缩宫素受体，当受体饱和后，无限制加大用量反而效果不佳，并出现副反应，24h总量应控制在60u内。因为以上原因，缩宫素有时作用有限。麦角新碱对子宫体、子宫下段及子宫颈均有收缩作用，可引起全子宫强直性收缩，但收缩子宫的同时可使血管平滑肌收缩，可引起血压升高，禁用于心血管疾病，国内目前断货。常用前列腺素制剂有米索前列醇和卡前列素氨丁三醇：米索前列醇系前列腺素E1的衍生物，可引起全子宫有力收缩，但副反应较大，恶心、呕吐、腹泻、寒战和体温升高较常见；青光眼、哮喘及过敏体质者禁用。卡前列素氨丁三醇(商品名：欣母沛)：为前列腺素F2ct衍生物(15-甲基FGF2a)，也可引起全子宫协调有力的收缩，作用效果较明显，单剂量注射后作用持续15～30min。副反应较米索前醇轻，但价格较昂贵，目前约600元1支，价格限制了它的广泛应有，目前主要用于难治性产后出血。

卡贝缩宫素是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物，它的临床和药理特性与天然产生的催产素类似，引起子宫的节律性收缩，在原有的收缩基础上，增加其频率和增加子宫张力。卡贝缩宫素对非妊娠的子宫没有作用，仅对妊娠子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。静脉推注后子宫迅速收缩，可在2min内达到一个明确强度，半衰期为40min，明显长于缩宫素。本研究显示，卡贝缩宫素组产后2h出血量和产后24h出血量明显少于缩宫素组，产后出血率低于缩宫素组，与国内其他研究相符。卡贝缩宫素疗效高于缩宫素的最主要原因是其作用时间长，产后2h是产妇最容易出血的时间，缩宫素由于其半衰期短，作用时间也短，而单剂量静脉注射100μg卡贝缩宫素对子宫的活性作用可持续1h以上，明显长于普通缩宫素，故作用效果更好。由于其作用时间长，除少数对缩宫素不敏感者，很少需要再加用其他药物，有研究表明，在剖官产分娩后降低产后出血发生率方面，单次静脉给药100μg至少与连续16h静脉滴注催产素的效果相当。

在副作用方面，使用卡贝缩宫素少数可见恶心、呕吐、腹痛、瘙痒、面红、低血压、头痛、口腔金属味，但程度很轻，无需处理。本研究每个病例仅使用1支，未见严重副反应病例，重复使用有待进一步研究。目前卡贝缩宫素市场价格约320元，较欣母沛低，患者容易接受。综上所述，卡贝缩宫素具有高效、安全、实用的优点，值得临床推广。