[发明专利]一种烷基胺取代的斑蝥素衍生物及其制备方法、其药物组合物及其应用

说明书

本发明提供了一种烷基胺取代的斑蝥素衍生物及其制备方法、其药物组合物及其在制备抗肿瘤、抗病毒药物中的应用和在制备功能食品中的应用，涉及药物技术领域。本发明中的斑蝥素衍生物可制备成各种形式的药物制剂，包括口服、注射、肺吸入制剂、透皮制剂，具体包括注射剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、贴剂等。本发明的斑蝥素衍生物在应用中具有较低的肾毒性和胃肠道反应，且能抑制多种肿瘤细胞和病毒。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种烷基胺取代的斑蝥素衍生物及其制备方法，以其为活性成分的药物组合物，以及它们在制备防治抗肿瘤、抗病毒药物和功能食品中的应用。

背景技术

斑蝥素（1，2-二甲基-3，6-氧代环己烷-1，2-邻二甲酸酐， 1,2-Dimethyl-3,6-epoxycyclohexane-1,2-dicarboxylic anhydride）是从昆虫纲动物斑蝥体液中分离得到具有亲酯性的萜类化合物。在室温下斑蝥素是一种无色无味的晶状固体。医学上斑蝥素外用具有皮肤止痒、改善局部神经营养及刺激毛根,促进毛发生长的作用，已经被用于治疗各种皮肤病（痔疮、溃疡、寻常疣和软疣等）。同时临床研究显示斑蝥素是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶PP1和PP2A的抑制剂，可导致多种细胞效应，如DNA损伤，细胞周期停滞和细胞凋亡等，因此能够显著的抑制肝癌，胰腺癌，结肠癌，肺癌，黑色素瘤和膀胱癌细胞的生长。然而斑蝥素严重的肾毒性限制了其作为小分子药物的应用。虽然在近几十年里人们进行了大量的生理和生化研究，希望找到由斑蝥素引起的生长抑制及细胞死亡的原因，但是其主要的作用和通路分子机制仍然还不清楚。

近年来，人们将斑蝥素的多种衍生物作为潜在的抗肿瘤剂进行了深入研究，如申请号为14/504,564的美国专利公开了斑蝥素及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用；申请号为10/703,336的美国专利公开了改进的斑蝥酸酐衍生物在抗肿瘤中的应用；申请号为CN201610451738.9的中国专利公开了一种去甲斑蝥素单酸单酯衍生物及其抗肿瘤应用。

临床上，这些衍生物具有与斑蝥素一样可引起细胞生长抑制活性的能力，然而也具有强抑制的肾毒性和肠胃毒性。斑蝥酸代表了最早商业化的斑蝥素抗肿瘤剂。但是，这些化合物也受限于它们对正常细胞的毒性，阻止了其作为有效的抗癌药物或化学疗法用于癌症的治疗。

同时，在申请号为CN01140066.8的中国专利中，公开了斑蝥酸酐的药物组合物具有抗病毒的作用，在申请号为CN200710087156.8的中国专利中，公开了去甲斑蝥素及其衍生物在预防和治疗艾滋病中的新用途，然而，仍然由于这类化合物具有较强的肾毒性和肠胃毒性，而限制了其使用。

因此，迫切需要开发其他新的斑蝥素衍生物来解决这些问题。

发明内容

本发明的目的，在于提供化合物烷基胺取代的斑蝥素衍生物为有效成分的抗肿瘤、抗病毒药物及其制备方法，及其此活性成分在制备抗肿瘤、抗病毒药物和制备抗肿瘤功能食品中的应用。

本发明的目的，是通过以下技术方案实现的：

一种斑蝥素衍生物，具有以下式（I）所示的结构通式：

（I）

其中，X和Y分别选自：氮，氧，碳，羰基；

R¹选自：C_1-12烷基，含氧、硫和氮取代的C_1-12烷基，C_1-12烷基取代的芳基，C_1-12烷基取代的芳香杂环基。

优选的，式（I）中的斑蝥素衍生物，其中，X优选为氮；Y优选为羰基。

更优选的方案中，上述斑蝥素衍生物为化合物11、化合物12、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28，

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