[发明专利]H3拮抗剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的组合物及其应用

说明书

本发明涉及H3拮抗剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的组合物及其应用。所述H3拮抗剂具有下式(I)，其中，式(I)中：R¹是H或甲基，R²是Cl或其中*代表与苯环的连接位置，n是0或1。所述组合物表现出协同的觉醒促进活性。

技术领域

本发明涉及新型组合物及其用于治疗患有去甲肾上腺素释放不足患者的觉醒障碍的用途。

背景技术

觉醒是由大脑中的几种单胺能神经元系统控制的，主要是组胺能和去甲肾上腺素能系统，它们在觉醒期间是活跃的并且在睡眠期间是沉默的。因此，组胺或去甲肾上腺素释放的增加导致以牺牲睡眠状态为代价的觉醒促进。

已知组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂(X.Ligneau等人，药理学与实验治疗学杂志，2007，320，365；J.S.Lin等人，疾病神经生物学，2008，30，74；RX Guo等人，英国药理学杂志，2009，157，104)调节睡眠/觉醒增加的觉醒。

WO 2006/117609公开了H3配体，如下式(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物：

本文中称为“化合物(A)”，及其药学上可接受的盐、水合物或水合盐。

替洛利生(Pitolisant)(即)1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶的单盐酸盐已成为市场上首批H3拮抗剂/反向激动剂之一，目前在欧洲获得授权用于治疗伴有或不伴有猝倒症的嗜睡症。

在AD Medhurst等人(药理学与实验治疗学杂志，2007，321，1032-1045)、G.Flik等人(分子神经科学杂志，2015，56，320-328)和J.S.Lin等人(疾病神经生物学，2008，30，74-83)中已经公开了H3拮抗剂对去甲肾上腺素的作用。

具有去甲肾上腺素再摄取抑制剂特性的抗抑郁药如度洛西汀、瑞波西汀、阿托西汀、文拉法辛(C.Sanchez等人，药理学生物化学与行为学，2007，86，468)以深度睡眠和/或REM睡眠为代价增加觉醒。

Kallweit等人(关于药物治疗的专家意见，vol.18，no.8，2017，第809-817页)报道了嗜睡症伴抑郁症的药理学管理，并建议例如文拉法辛。

Lin等人(疾病神经生物学，vol.30，no.1，2008，第74-83页)公开了将替洛利生(tiprolisant)与莫达非尼联合使用。

现在已经发现，与单独给予每种化合物的效果相比，H3拮抗剂与选自去甲肾上腺素再摄取抑制剂的抗抑郁药的组合意外地导致静息觉醒显著增加和REM睡眠减少，其在超加性、协同方式中相应地增强/减少。

发明内容

根据第一个目的，本发明因此涉及具有下式的H3拮抗剂或反向激动剂与选自去甲肾上腺素再摄取抑制剂的抗抑郁药的组合物：

其中，式(I)中：

R¹是H或甲基，

R²是Cl或其中*代表与苯环的连接位置，

n是0或1。

根据一种实施方式，所述H3拮抗剂/反向激动剂选自以下化合物之一：

及其任何药学上可接受的盐或其溶剂化物。

更具体地，所述H3拮抗剂/反向激动剂是的盐酸盐。

更具体地，所述H3拮抗剂/反向激动剂是二盐酸盐，的四水合物(此处称为BP1.3656B)。