[发明专利]一种芬布芬的合成方法

说明书

本发明公开了一种芬布芬的合成方法。本发明通过在惰性气氛下，将N‑(八氨基喹啉)丁‑3‑烯酰胺、4‑溴联苯等原材料和无水2,3‑丁二醇混匀后在125～135℃油浴中剧烈搅拌反应12小时，得到带有导向基团的化合物；将该化合物加入到含有氢氧化钠的乙醇溶剂中加热回流，得到联苯丁酸；将联苯丁酸、对甲苯磺酸、甲醇混合、加热回流，得到联苯丁酸甲酯；将联苯丁酸甲酯和过氧单磺酸钾加入到硝基甲烷中，再加入溴化钾，在50℃下反应，加入氢氧化钠回流酸化得到芬布芬。本发明有效解决了现有芬布芬的合成过程中步骤过多的问题，并且，本发明具有反应区域选择性及得率高、反应条件温和、反应及后处理纯化过程简单的特点。

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，尤其涉及一种芬布芬的合成方法。

背景技术

芬布芬(fenbufen)化学名为3-(4-联苯基羰基)丙酸，白色或类白色针状结晶。长效非甾体抗炎镇痛药。其作用机理是抑制前列腺素合成。用于类风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎和痛风等症。

但是，现有的芬布芬的合成方法中，普遍存在合成步骤较多，反应区域选择性较差，产品得率低，并且反应条件不温和，反应及后处理纯化过程较为复杂等问题。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种芬布芬的合成方法，旨在解决上述背景技术中现有技术所存在的问题。

本发明是这样实现的，一种芬布芬的合成方法，该方法包括以下步骤：

(1)在惰性气氛下，将材料和无水2,3-丁二醇按摩尔体积比0.1mmol：1mL加入到反应容器中混匀，将反应容器置于125～135℃油浴中剧烈搅拌反应12小时，将反应产物经过硅胶柱纯化，得到带有导向基团的化合物；其中，所述相关材料包括摩尔比为1：(1～3)：(0.01～0.1)：(0.02～0.2)：(1～5)：(1～3)：(1～100)的N-(八氨基喹啉)丁-3-烯酰胺、4-溴联苯、氯化烯丙基钯(II)二聚体、2-(二环己基膦酰基)-1-苯基-1H-吡咯、醋酸锂、氰乙酸以及水；

(2)将所述化合物加入到含有氢氧化钠的乙醇溶剂中，并将混合物加热至130～140℃回流12小时，将反应产物通过减压蒸馏除去溶剂，萃取、收集水层，得到联苯丁酸；其中，所述化合物、氢氧化钠、乙醇的摩尔比为1：(1.5～4)：(5～50)；

(3)往所述联苯丁酸中加入对甲苯磺酸、甲醇，加热至100～120℃回流反应6小时，去除反应产物中的反应溶剂并纯化，得到联苯丁酸甲酯；其中，所述联苯丁酸甲酯、对甲苯磺酸以及甲醇摩尔比为1：0.03：(50～100)；

(4)将所述联苯丁酸甲酯和过氧单磺酸钾加入到硝基甲烷中，再加入溴化钾，在50℃下反应24小时，去除反应产物中的反应溶剂并纯化，加入氢氧化钠回流酸化，得到芬布芬；其中，联苯丁酸甲酯、过氧单磺酸钾、硝基甲烷、溴化钾的摩尔比为1：(2～5)：3：0.5。

优选地，在步骤(1)中，所述惰性气氛所用惰性气体为氩气；

在步骤(1)中，所述硅胶柱纯化为用石油醚比上乙酸乙酯1:20冲刷色谱硅胶柱。

优选地，在步骤(2)中，所述减压蒸馏的压力为100mbar以内、温度为80℃以上；所述萃取为通过加入二氯甲烷进行萃取。

优选地，在步骤(3)、步骤(4)中，所述反应产物中的反应溶剂的去除通过减压蒸馏法除去，减压蒸馏的压力为100mbar以内、温度为80℃以上；在步骤(3)中，所述纯化为通过色谱硅胶柱纯化。