[发明专利]一种帕立骨化醇异构体杂质PY5的制备方法

说明书

本发明公开了一种帕立骨化醇异构体杂质PY5的制备方法。以(1R,3aR,7aR)‑1‑((2R,5R,E)‑5,6‑二甲基庚‑3‑烯‑2‑基)‑7a‑甲基八氢‑4H‑吲哚‑4‑酮为起始物料，经异构化、对接、脱保护、重结晶等步骤获得高纯度的帕立骨化醇异构体杂质PY5，属于化学及生物制药领域。该杂质可作为帕立骨化醇成品检测分析对杂质的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕立骨化醇成品及制剂的质量。

技术领域

本发明属于化学及生物制药领域，具体涉及一种帕立骨化醇异构体杂质PY5的制备方法。

背景技术

帕立骨化醇(Paricalcitol)，是Abbott公司开发的选择性的、第三代维生素D受体激活剂，作为一种活性维生素D治疗药物，能够选择性激活维生素D受体(VDR)以及选择性地上调甲状腺内的钙敏感性受体(CaSR)，能更好、更高效的抑制尿毒症患者PHT的合成和分泌。用于预防和治疗Ⅲ、Ⅳ期慢性肾脏病(CKD)患者继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)的药物。其结构式如式I所示：

帕立骨化醇性质不稳定，对光和热敏感，含有多个手性中心，且合成路线较长，在合成过程中无可避免的容易产生一些异构体杂质及其它有关物质，难于分离纯化，因而合成条件较难把握，合成工艺技术门槛高、难度大。同时，由于帕立骨化醇在制剂中的含量极低，属于低剂量药物，主药本身的理化性质又极不稳定。因此对原料药和制剂产品的质量控制也提出了更高的要求。

其中，帕立骨化醇的异构体杂质PY5，是成品帕立骨化醇C-14位差向异构体，其结构式如下式1化合物所示，

经检索，尚未有关于该杂质合成的文献报道，因此提供一种帕立骨化醇异构体杂质PY5的制备方法，用于帕立骨化醇杂质对照品的制备具有重要现实意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种帕立骨化醇异构体杂质PY5，即(1R,3R)-5-(2-((1R,3aR,7aR,E)-1-((2R,5S,E)-6-羟基-5,6-二甲基庚-3-烯-2-基)-7a-甲基八氢-4H-吲哚-4-亚甲基)亚乙基)环己烷-1,3-二醇的合成方法，该合成方法具有合成路线短，操作简单，结合化学反应和微生物反应共同制备，收率高，纯度高达99％等优点。

为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的。

本发明提供一种帕立骨化醇异构体杂质PY5，即(1R,3R)-5-(2-((1R,3aR,7aR,E)-1-((2R,5S,E)-6-羟基-5,6-二甲基庚-3-烯-2-基)-7a-甲基八氢-4H-吲哚-4-亚甲基)亚乙基)环己烷-1,3-二醇，其结构式如1化合物所示：

优选地，其高效液相纯度大于等于97.5％，更加优选为大于等于98％；

本发明还提供了该杂质的用途，具体是利用上述杂质PY5用于帕立骨化醇的有关物质对照品，或者用于帕立骨化醇的杂质鉴定，在帕立骨化醇原料药和制剂的质量控制中的用途。

本发明还提供了一种制备上述帕立骨化醇异构体杂质PY5杂质的方法，包括以下步骤：

步骤一：异构化反应，即将化合物2与甲醇混合，加入甲醇钠，搅拌溶解后，20～30℃反应，反应时间为16～17h，控温反应至完全；反应毕，向反应液中加入水并用乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗，柱纯化得到黄色油状物，即化合物3；