[发明专利]一种制备3-异丁基戊二酸的方法

说明书

本发明公开了一种制备3‑异丁基戊二酸的方法，包括将异戊醛和丙二酸二乙酯以六氢吡啶乙酸盐为催化剂、在环己烷溶剂中进行Knoevenagel缩合反应；将第一步所得产物在由氯化钠、DMSO和水组成的溶液中进行加热脱羧反应；将第二步所得产物和丙二酸二乙酯在碱的醇溶剂中进行迈克尔加成和脱羧反应；将第三步所得产物在酸性条件下进行水解反应，得到3‑异丁基戊二酸产品。本发明以廉价易得的异戊醛和丙二酸二乙酯为原料，克服了现有技术中5‑甲基‑2‑氰基‑2‑己烯酸酯中碳碳双键的空间位阻大的缺陷，缩短反应时间，提高了异戊醛的反应转化率，由此保证了3‑异丁基戊二酸产品的总收率。

技术领域

本发明涉及一种药物合成方法技术领域，具体涉及一种制备3-异丁基戊二酸的方法。

背景技术

普瑞巴林(Pregabalin)化学名：(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，商品名为乐瑞卡(Lyrica)，是一种新型γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，于2004年7月首次经欧盟批准上市，2005年6月经美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市，是首个获FDA批准用于治疗2种以上神经性疼痛的药物，可用于治疗疱疹后神经痛、外周神经痛、糖尿病性外周神经病引起的疼痛，具有良好的抗癫痫治疗效果，给药次数少、不良反应小。作为普瑞巴林的关键中间体——3-异丁基戊二酸，文献报道的主要合成方法如下：

中国医药工业杂志,2007，38(9)：617-618.公开了以异戊醛与氰乙酸乙酯为原料，经过缩合制得5-甲基-2-氰基-2-己烯酸乙酯，再经与丙二酸二乙酯加成、水解制得，收率为85％。该方法耗时长，仅反应时间就超过70h，并且经验收率很低，这是因为异戊醛与氰乙酸酯缩合产物：5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯碳碳双键空间位阻大，阻碍了与丙二酸二乙酯的加成反应。

发明内容

本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种制备3-异丁基戊二酸的方法，该方法以异戊醛与丙二酸二乙酯为原料，生产出的3-异丁基戊二酸的产品纯度、收率均较高，并且大大缩短反应时间。

为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种制备3-异丁基戊二酸的方法，包括以下步骤：

S1：将异戊醛和丙二酸二乙酯以六氢吡啶乙酸盐为催化剂、在环己烷溶剂中进行Knoevenagel缩合反应，得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(化合物A)，反应式如下：

S2：将所述化合物A在由氯化钠、DMSO和水组成的溶液中进行加热脱羧反应，得到5-甲基-2-己烯酸乙酯(化合物B)，反应式如下：

S3：将所述化合物B和丙二酸二乙酯在碱的醇溶剂中进行迈克尔加成和脱羧反应，得到3-异丁基戊二酸二乙酯(化合物C)，反应式如下：

S4：将所述化合物C在酸性条件下进行水解反应，得到3-异丁基戊二酸(化合物D)。

步骤S1中，催化剂的用量较佳地为1～1.3，以异戊醛和丙二酸二乙酯的总质量为1计。催化剂的配比，不做特别限定，例如，六氢吡啶和乙酸质量之比为1∶25～30。至于环己烷溶剂的用量可根据实际需要做常规调整，其用量多少对收率无明显影响，例如其用量可以为300ml，以六氢吡啶的质量为1g计。

本发明不对异戊醛和丙二酸二乙酯的物质量(摩尔数)之比作出具体的限定。为了提高该步骤反应的收率，可使得丙二酸二乙酯稍微过量，两者的物质量之比可以为1∶1～1.1，优选为1∶1.08。反应的温度以70～80℃为宜，于此反应温度基础下反应时间以3～4h为宜，少于该反应时间，则该步骤的收率相应下降，但多于该反应时间，产品收率并没有太大改善。