[发明专利]一种用于肺纤维化的纳米制剂及其制备方法

权利要求书

1.一种纳米制剂载体，其特征在于，所述纳米制剂载体包括Y-PEG-MAL和修饰有黏蛋白降解的蛋白酶X，所述修饰有黏蛋白降解的蛋白酶X连接在Y-PEG-MAL的亲水端形成Y-PEG-MAL-X；

其中，Y选自PLGA、PLA、PGA、PCL、PC、PS中的一种或几种； 蛋白酶X选自菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶、酸性或碱性蛋白酶中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的纳米制剂载体，其特征在于，还包括与金属离子W配位的药物V，形成Y-PEG-MAL-X-W-V，由Y-PEG-MAL、修饰有黏蛋白降解的蛋白酶X和金属离子W配位的药物V组成；

其中W为金属离子，选自Mn²⁺, Zn²⁺, Fe²⁺, Fe³⁺, Cu²⁺, Mg²⁺，Ti⁴⁺, Zr⁴⁺, Co²⁺, Al³⁺，Ca²⁺中的一种或几种；所述药物V选自二甲双胍、谷胱甘肽、α-硫辛酸、类胡萝卜素、麦角硫因。

3.一种纳米制剂，其特征在于，采用权利要求1或2所述的纳米制剂载体负载疏水性抗肺纤维化药物Z。

4.根据权利要求3所述的纳米制剂，其特征在于，包括：

Z-Y-PEG-MAL-X，由Y-PEG-MAL、修饰有黏蛋白降解的蛋白酶X载体包载药物Z形成；

Z-Y-PEG-MAL-X-W-V，由Y-PEG-MAL、修饰有黏蛋白降解的蛋白酶X和金属离子W配位的药物V包载药物Z形成。

5.根据权利要求3所述的纳米制剂，其特征在于，所述疏水性抗肺纤维化药物Z为抗炎症因子分泌、抗纤维化或缓解细胞氧化应激药物中的一种或几种，抗炎症因子为降低细胞分泌炎症因子及抑制胶原生成的药物或生物活性分子，缓解细胞氧化应激的药物为降低细胞单线态氧、超氧化物及过氧化物产生的药物或生物活性分子；

所述疏水性抗肺纤维化药物Z选自伊马替尼、吉非替尼、埃克替尼、达沙替尼、舒尼替尼、索拉非尼、尼罗替尼、曲美替尼、布洛芬、奈普生、双氯芬酸、萘普酮、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布、尼达尼布、吡非尼酮、可的松和强的松、环孢菌素中的一种或几种。

6.根据权利要求4所述的抗肺纤维化药物纳米制剂，其特征在于，Z-Y-PEG-MAL-X-W-V的制备方法：

步骤（1）首先将疏水性抗肺纤维化药物Z与Y-PEG-MAL混合，通过薄膜分散法、直接滴定法或反向溶剂法制备负载抗肺纤维化药物的纳米粒Z-Y-PEG-MAL；

步骤（2）将金属离子W与药物V及蛋白酶X按一定比例混合形成金属离子W介导配合物X-W-V，将负载抗肺纤维化药物的纳米粒Z-Y-PEG-MAL与金属离子W介导配合物X-W-V通过蛋白酶X上的巯基和纳米粒外壳暴露的MAL反应，在纳米粒的外端共价修饰含有金属离子W的配位化合物，形成Z-Y-PEG-MAL-X-W-V；有助于纳米粒高效穿透气管中被过度分泌的粘液层；响应性释放的药物V能够缓解杯状细胞的氧化应激，降低粘液的分泌，提高纳米粒的递送效率；递送至深层的药物能够发挥抗纤维化的作用从而达到纤维化治疗的目的。

7.根据权利要求4所述的抗肺纤维化药物纳米制剂，其特征在于，Z-Y-PEG-MAL-X的制备方法如下：

步骤（1）首先将疏水性抗肺纤维化药物Z与Y-PEG-MAL混合，通过薄膜分散法、直接滴定法或反向溶剂法制备负载抗肺纤维化药物的纳米粒Z-Y-PEG-MAL；

步骤（2）将负载抗肺纤维化药物的纳米粒Z-Y-PEG-MAL与蛋白酶X进行接枝反应，通过蛋白酶X上的巯基和纳米粒外壳暴露的MAL反应，在纳米粒的外端共价修饰蛋白酶X；纳米粒通过共价修饰的蛋白酶X，有助于纳米粒高效穿透气管中被过度分泌的粘液层；递送至深层的药物能够发挥抗纤维化的作用从而达到纤维化治疗的目的。