[发明专利]一种用于肺纤维化的纳米制剂及其制备方法有效

专利信息
申请号: 201910688203.7 申请日: 2019-07-29
公开(公告)号: CN110384681B 公开(公告)日: 2020-04-28
发明(设计)人: 姜虎林;常鑫;邢磊;林伊君;李玲 申请(专利权)人: 中国药科大学
主分类号: A61K9/51 分类号: A61K9/51;A61K47/42;A61K47/34;A61K45/06;A61K31/155;A61K31/4418;A61P11/00;A61P29/00
代理公司: 南京纵横知识产权代理有限公司 32224 代理人: 刘艳艳
地址: 211198 江苏*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 一种 用于 纤维化 纳米 制剂 及其 制备 方法
【说明书】:

发明公开了一种用于肺纤维化的纳米制剂及其制备方法,即一种有黏蛋白降解的蛋白酶修饰的纳米制剂及其载体。首先借助蛋白酶降解黏蛋白的特性从而响应性释放纳米制剂,进而将治疗药物高效递送至肺纤维化损伤部位,实现高效靶向递送抗肺纤维化药物,达到高效治疗肺纤维化的目的。针对基于目前上市的气管及吸入给药剂型中普遍存在深层递送难的问题,即气道中杯状细胞过度分泌粘液而造成大量药物难以递送至肺泡深部发挥作用,提出利用肺纤维化气道微环境中的粘液过度分泌的变化,构建了响应型释放并且能够高效通过气道屏障的纳米制剂,进而将治疗药物高效递送至肺泡深处的肺纤维化损伤部位,提高纳米制剂到达肺泡深部的效率。

技术领域

本发明公开了一种用于肺纤维化的纳米制剂及其制备方法,属于医药技术领域。

背景技术

特发性肺纤维化(IPF)是间质性肺病(ILD)的严重并且常见的形式之一。ILD是一种进行性的肺部疾病,病情发展到末期会造成肺纤维化。在疾病的发展过程中,损伤的肺泡上皮细胞会分泌大量的炎症因子,从而激活成纤维细胞过度增殖、同时向肌成纤维细胞转化,造成细胞外基质(ECM)过度沉积,使肺实质遭到破坏,最终导致病人因呼吸衰竭而亡。尽管新型的抗纤维化药物吡非尼酮(PFD)已被欧洲等国家批准用于临床治疗,但仍存在一定问题。由于吡非尼酮通常作为口服制剂治疗IPF,其生物利用度低且大量用药会对其他器官产生副作用甚至造成毒性。因此,提出通过吸入给药从而实现高效递送药物到达肺部的策略为IPF治疗提供了新思路和新方法。

在吸入给药剂型中,由于气道生理结构的限制而使得药物递送效率普遍偏低。气道中的粘液层是气管或吸入给药必须要克服的第一道屏障。粘液层主要由密集网状的粘蛋白纤维组成,粘蛋白是一种带负电的含有高密度聚糖的生物大分子。在晚期阻塞性肺病及纤维化患者中,由气道杯状细胞分泌的粘液会作为清除系统的一部分,通过空间位阻或粘连作用,将到达气道的药物捕获,随后将其从粘液中清除,导致到达肺部深处的药物减少,造成药物对疾病的治疗效果减弱。即便药物可以通过粘液层,肺泡仍然存在另一个屏障即脂质层中的巨噬细胞吞噬系统,其是II型肺泡上皮细胞(AT II)的保护性防御屏障。大量药物会在脂质层被巨噬细胞吞噬而不能起到治疗作用。

因此,对于需要在肺部深处起作用的药物,在递送过程中必须有效的克服这些障碍才能达到理想的治疗效果。

发明内容

目的:为了克服现有技术中存在的不足,本发明提供一种抗纤维化药物纳米制剂及其制备方法,提高纳米制剂到达肺泡深部的效率。

技术方案:为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案为:

一种纳米制剂载体,所述纳米制剂载体包括Y-PEG-MAL和修饰有黏蛋白降解的蛋白酶X,所述修饰有黏蛋白降解的蛋白酶X连接在Y-PEG-MAL的亲水端形成Y-PEG-MAL-X;

其中,Y选自PLGA、PLA、PGA、PCL、PC、PS中的一种或几种; 蛋白酶X选自菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶、酸性或碱性蛋白酶、凝乳酶中的一种或几种。

进一步的,所述的纳米制剂载体,还包括与金属离子W配位的药物V,形成Y-PEG-MAL-X-W-V(PPV),由Y-PEG-MAL、修饰有黏蛋白降解的蛋白酶X和金属离子W配位的药物V组成;

其中W为金属离子,选自Mn2+, Zn2+, Fe2+, Fe3+, Cu2+, Mg2+,Ti4+, Zr4+, Co2+,Al3+,Ca2+中的一种或几种。更优选的,金属离子W使用Fe3+作为配位金属离子。

另一方面,本发明还提供一种一种纳米制剂,采用所述的纳米制剂载体负载疏水性抗肺纤维化药物Z。更为具体的,所述的纳米制剂,包括:

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