[发明专利]HA-SP偶联物及其应用

说明书

本发明涉及纳米递送技术领域，具体涉及一种新型的HA‑SP偶联物，其特征在于按如下方法制备获得：将HA溶于PBS中，加入EDC和NHS搅拌，将多巴胺添加到上述溶液中，将二乙胺溶解在PBS中并逐滴加入，并将pH调整为4，在氮气保护反应48h，透析，冷冻干燥得到产物HA‑DN‑EA；SP溶于MC中冰浴中搅拌。滴加TEA于溶液中，在氮气保护反应24h，室温下置于暗处，进行分离，获得闭环的SP；HA‑DN‑EA与SP混合在DMSO中，室温下在黑暗中反应48h，反应完成后，透析，冻干得到HA‑SP偶联物。本发明通过纳米效应穿透皮肤停留于真皮层，使得药物在皮肤中滞留，持续释放。

技术领域

本发明涉及纳米递送技术领域，具体来说涉及是螺吡喃(SP)与透明质酸(HA)的偶联反应形成材料，并以其作为纳米胶束包裹药物或化妆品。

背景技术

白癜风是一种获得性脱色障碍，表现为皮肤上的白色斑点，可引起明显的心理压力。白癜风是由皮肤中黑色素细胞受到压力触发而产生的。从晒伤到机械创伤再到化学暴露，这些触发因素最终都会引起黑色素细胞的自身免疫反应，从而导致皮肤中的黑色素逐渐丧失。目前，白癜风治疗一般使用体外治疗模式。光疗结合局部治疗是首选的也是目前临床常用的治疗方法。全身光疗治疗白癜风主要用于两种情况:广泛性疾病(占体表面积的5-10％)和快速传播性疾病。然而，在某些特殊情况下，占比面积较小，传播性较差的患者也可能需要光治疗，因为光治疗的效果更好。紫外线B(UVB)除了具有免疫抑制作用外，还能诱导黑色素细胞分化和产生黑色素。在过去的十年中，因为它优于UVA的光治疗，而且其副作用相对罕见，所以目前UVB是白癜风的一线治疗方法。

8-甲氧补骨脂素(8-methoxypsoralen,8-MOP)是一种自然发生的光反应性物质，在紫外光照射下，他可以与核酸中的嘧啶基形成共价加合物，暴露于皮肤组织后可以诱导黑色素生成。8-MOP在许多皮肤疾病中都有作用，如银屑病、湿疹、白癜风和一些皮肤淋巴瘤。8-MOP可以和PUVA(320-400nm波长)联合应用，用于局部或系统治疗上述这些皮肤疾病。但是8-MOP具有口服后副作用高、角质层渗透性低、皮肤滞留性差等问题。

药物递送材料可以实现特定的功能，如增强溶解性和靶向性。这些材料还可以解决药物的降解快、渗透性差、大剂量和毒副作用等问题。一些具有“应激”能力的聚合物被称为“智能材料”，可以解决个性化治疗问题。应激反应纳米载体可以通过对环境pH值的反应来改善药物性能和温度，或通过外部刺激，如超声波等，改变药物的释放。光致变色材料一直是研究的焦点。色团作为一种光响应分子，在紫外线(UV)或近红外(NIR)照射下会发生一定的结构变化，从而破坏纳米结构，在特定的位置和时间释放装载的药物。

螺吡喃(spiropyran，SP)是一类被广泛研究和应用的有机光致变色化合物。SP的首次发现是在1921年左右，该分子包括由螺旋结垂直连接在一起的吲哚啉和色素体结构，当紫外光照射时，SP杂化的C-O键通过开环反应而裂解。与其他光致变色分子相比，SP是一种可降解的光致变色化合物，在紫外(365nm)和可见光(650nm)下，它可以在疏水性、无色、闭环的SP型和水溶性、有色、开环的MC型两者之间可逆地相互转化。

螺吡喃-花青素在紫外/可见光照射下互相转化

异构化过程伴随着极性的非常大的变化，表现为亲水性-疏水性的变化，在紫外光照射下，螺旋键光裂解生成一个开放的花色素苷结构，该结构在可见光区吸收，在可见光照射下或热作用下进行逆反应。众所周知，高能量的紫外光可能导致对生物组织造成光损伤。但是SP使用的是360nm的长波紫外线，对活细胞是安全的，这也是SP的优势之一。同时SP分子很容易共价或非共价结合到各种分子上，这使得SP分子可以很容易地进行修饰，从而可以形成许多药物传递系统。