[发明专利]酸性氨基酸扫描法设计的免疫抑制多肽及应用

说明书

本发明公开了酸性氨基酸扫描法设计的免疫抑制多肽及应用。涉及生物技术领域。本发明运用多肽与钾离子通道相互模式的“人工控制识别”的药物设计技术，通过天冬氨酸扫描技术动态调整分子模板BmKTX识别钾离子通道Kv1.3的键合界面，可多样地作用靶标钾离子通道Kv1.3，设计出了序列高度相似的候选免疫抑制多肽药物，其氨基酸序列如SEQ ID NO:1~21所示。本发明的多肽在各实验模型中表现良好，具体效果为给予本发明提供的多肽治疗后，大鼠患实验性自身免疫性脑脊髓炎的症状均得到显著改善；大鼠足跖肿胀度与模型阴性对照组相比显著降低。提示其在钾离子通道Kv1.3相关疾病的治疗或预防中具有重要的开发和应用价值。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，尤其涉及作用钾离子通道Kv1.3免疫抑制多肽的分子设计及制备与应用。

背景技术

淋巴细胞膜上钾离子通道Kv1.3已成为治疗自身免疫性疾病的药物靶标。当前，国内外科研机构主要运用药物筛选法、化学修饰法、氨基酸残基截短法、多肽键合界面调控法等不同方法研发靶向钾离子通道Kv1.3的免疫抑制多肽药物(请见申请人与法国科研人员联合发表的作用钾离子通道Kv1.3多肽药物研发的综述文章：Treating autoimmunedisorders with venom-derived peptides.Expert Opin Biol Ther.2017,17(9):1065-1075)。

申请人团队基于亿年演化蝎活性多肽与钾离子通道的作用规律，发现了蝎活性多肽中特征分布的酸性氨基酸残基对多肽键合界面定位的调控功能，建立了多肽与钾离子通道相互模式的人工控制识别的药物设计技术(Protein-Protein Recognition Control byModulating Electrostatic Interactions.Journal of Proteome Research,2010,9:3118-3125)，初步设计了多个作用钾离子通道Kv1.3的候选多肽药物，并且这些多肽运用不同的分子表面作为键合界面作用钾离子通道Kv1.3的细胞外孔区部分(ZL200710053679.0；ZL201310208475.5；Structural Basis of a Potent Peptide Inhibitor Designed forKv1.3Channel,a Therapeutic Target of Autoimmune Disease.J Biol Chem,2008,283:19058-19065；Unusual binding mode of scorpion toxin BmKTX onto potassiumchannels relies on its distribution of acidic residues.Biochem Biophys ResCommun,2014,447(1):70-76；Toxin acidic residue evolution function-guideddesign of de novo peptide drugs for immunotherapeutic targetKv1.3channel.Scientific Reports,2015,5:9881)。但筛选与设计高效低毒靶向钾离子通道Kv1.3多肽药物仍具有挑战性。

发明内容