[发明专利]基于微生物转化续随子二萜烷型衍生物的方法及其制药用途

说明书

本发明属生物药物技术领域，涉及续随子二萜烷型化合物的转化方法及用途，本发明利用已知微生物多型孢毛霉Mucor polymorphosporus，雅致小克银汉霉Cunninghamella elegans和伞枝犁头霉Absidia corymbifera对续随子二萜醇型化合物千金子甾醇及环氧续随子醇进行微生物转化，将类二萜的C‑6,17位环氧结构特异性的还原为双键，其中伞枝犁头霉Absidia corymbifera还在其C‑8位引入了酰基，制得相应的续随子二萜烷型衍生物。本发明为该类二萜化合物的结构修饰提供了新的方法。进一步，制得的续随子烷型二萜衍生物化合物用于制备抗肿瘤多药耐药性的药物或药物组合物。

技术领域

本发明属生物药物技术领域，涉及续随子二萜烷型化合物的转化方法及用途，具体涉及利用已知微生物对千金子甾醇及环氧续随子醇进行微生物转化，制备具有抗肿瘤多药耐药活性的续随子二萜烷型衍生物。

背景技术

现有技术公开了续随子二萜烷型化合物具有较明显的抗肿瘤活性与抗肿瘤多药耐药性(MDR)。据构效关系研究表明，其母核上取代基的差异能明显改变该类化合物的抗肿瘤活性和MDR活性。且，该类化合物的抗肿瘤多药耐药活性是通过抑制细胞膜P-糖蛋白(P-gp)的过度表达实现的。

续随子二萜烷型化合物是从大戟科植物续随子Euphorbia lathyris L.中首次分离得到，迄今为止已有近30个该类二萜在千金子中发现；千金子甾醇(euphorbiasteroid)是从续随子Euphorbia lathyris中分离得到的一种具有一定抗肿瘤活性续随子烷型二萜醇酯，且该化合物与抗癌药物联用可有效克服肿瘤细胞的多药耐药性；但该化合物是否为发挥逆转MDR活性的最优结构，对其进行适当的结构修饰是否会影响其活性，已引起研究这关注，因此，为了发现活性更强的续随子二萜衍生物，特别是对其结构中低活性碳氢位点的结构修饰产物，对进一步研究该类化合物的构效关系有着重要的意义。

微生物转化是利用微生物生长过程中合成的特异酶完成特定生化反应。据报道，微生物在生长过程中可以合成多种酶，催化不同反应，例如氧化反应、还原反应、水解反应、脱氢反应、缩合反应和开环反应等，该类酶催化反应具有特异性和专属性，相对于化学反应，在底物的非活性碳氢位点上进行反应更高效环保。迄今为止尚未见有关千金子甾醇或其母核结构环氧续随子醇的微生物转化研究报道。

基于现有技术的基础与现状，本申请的发明人提供了基于微生物转化续随子二萜烷型衍生物的方法及其制药用途，并获得难以用传统化学合成制备的特异修饰位点的转化产物。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的基础与现状，提供续随子二萜烷型化合物非活性碳氢位点的结构改造方法，尤其是制备具有生理活性、难以通过传统化学法得到的续随子二萜烷型类化合物的微生物转化方法。

本发明使用多型孢毛霉Mucor polymorphosporus分别对千金子甾醇(euphorbiasteroid)和环氧续随子醇(epoxylathyrol)进行微生物转化，并使用雅致小克银汉霉Cunninghamella elegans和伞枝犁头霉Absidia corymbifera对千金子甾醇进行了微生物转化，获得以下结构通式的续随子烷型二萜衍生物：

经鉴定，所获得的续随子烷型二萜衍生物化合物为：

化合物1续随子醇：R₁ = R₂ =R₃ = R₄ =H