[发明专利]一种氨基取代苯并吡啶含氮杂环的制备方法

权利要求书

1.一种氨基取代苯并吡啶含氮杂环的制备方法，其利用一种反应釜进行，该反应釜具有玻璃材质的本体(1)，该本体具备釜盖(11)、下凸缘(12)、筒体(13)；

所述反应釜还包括进气组合(2)、出气组合(3)、固定装置(4)、搅拌部(5)；

釜盖(11)的中心处具有中间孔(14)，中间孔(14)是中心位于釜盖(11)中心处的圆形通孔，其内侧表面呈磨砂状，用于与外套管(53)的外周表面贴合；以釜盖(11)的上表面中心点为中心，两侧对称地设有规格相同的圆柱型通孔的进气孔(15)和出气孔(16)；所述中间孔(14)旁边釜盖(11)上还设有一圆形通孔的加料孔(18)，该加料孔(18)具有磨砂内侧面以及与之配合的加料塞(19)，所述加料塞(19)具有截面积大于加料孔(18)的塞部以及具有磨砂外表面的体部，所述筒体外表面中部有一圆环型的磨砂外表；釜盖(11)上在加料孔(18)相对于中间孔(14)大约对称的另一侧设置有上大下小的回流孔(10)，回流孔上设置有适配的回流密封塞(101)和回流带孔塞(102)，回流密封塞(101)是塞部外表磨砂的玻璃制品，回流带孔塞(102)为橡胶材质，且回流带孔塞(102)中间有一上大下小的中间通孔(103)，该中间通孔(103)与回流冷凝管适配；

该筒体(13)侧下方有一下出口(131)，该下出口(131)垂直于筒体(13)的中轴线且与筒体(13)一体成型，该下出口(131)外形为外大内小的两段圆柱形，内腔也为外大内小的两段圆柱形，该下出口(131)的内腔最下缘与筒体(13)底面平行，该下出口(131)内插有充满内腔的下出口塞(132)，下出口塞内端大约与其上方的筒体(13)侧壁平齐，下出口塞外端与下出口(131)外端面大约平齐；

进气组合(2)包括进气管(21)、进气空心胶塞(22)以及进气通孔(23)，所述进气管(21)是一根圆柱型薄壁空心玻璃管，所述进气管(21)的高度为筒体(13)高度的1-1.3倍之间，所述进气空心胶塞(22)是由上宽下窄的两部分橡胶圆环组成，且这进气空心胶塞(22)的中心处挖出了一个上下贯通的圆柱型的进气通孔(23)，其内径使得进气管(21)插入其中并与进气空心胶塞(22)紧密结合；

出气组合(3)包括出气管(31)、出气空心胶塞(32)以及出气通孔(33)，所述出气管(31)是一根圆柱型薄壁空心玻璃管，所述出气管(31)的高度为筒体(13)高度的0.2-0.4倍之间，所述出气空心胶塞(32)是由上宽下窄的两部分橡胶圆环组成，且这出气空心胶塞(32)的中心处挖出了一个上下贯通的圆柱型的出气通孔(33)，其内径使得出气管(31)插入其中并与出气空心胶塞(32)紧密结合；

固定装置(4)具有左固定板(41)、右固定板(42)、左一法兰(411)、左二法兰(412)、右一法兰(421)、右二法兰(422)、前螺栓组合(43)、后螺栓组合(44)、左固定台(45)、右固定台(46)、固定底板(47)、橡胶里衬(48)；

左固定板(41)上右侧中间具有左半圆缺口，右固定板(42)上左侧中间具有右半圆缺口，所述橡胶里衬(48)是均由半圆形的左橡胶里衬(481)和右橡胶里衬(482)组成，左橡胶里衬(481)和右橡胶里衬(482)分别用强力胶粘在左半圆缺口和右半圆缺口的缺口内，以使得左半圆缺口和右半圆缺口合并形成的圆形缺口内，橡胶里衬(48)和本体(1)的磨砂外表紧密结合；

左一法兰(411)位于左固定板(41)前边缘最右侧，左二法兰(412)位于左固定板(41)后边缘最右侧，右一法兰(421)位于右固定板(42)前边缘最左侧，右二法兰(422)位于右固定板(42)后边缘最左侧，当左固定板(41)和右固定板(42)缺口对齐拼合时，所述左一法兰(411)和右一法兰(421)对齐且其上的通孔也对齐，用前螺栓组合(43)包含的前螺栓和前螺母旋入固定，所述左二法兰(412)和右二法兰(422)对齐且其上的通孔也对齐，用后螺栓组合(44)包含的后螺栓和后螺母旋入固定；所述左一法兰(411)和左二法兰(412)以及左固定板(41)是一体成型的，所述右一法兰(421)、右二法兰(422)和右固定板(42)是一体成型的；

所述左固定台(45)具备长方体状的左固定台座(452)以及左箍(451)，左箍(451)从侧面看呈“几”字型且厚度在2-5mm之间，从上面覆盖左固定板(41)的靠左一段并被用2N个对称的螺栓固定在左固定台座(452)之上，所述右固定台(46)具备长方体状的右固定台座(462)以及右箍(461)，右箍(461)从侧面看呈“几”字型且厚度在2-5mm之间，从上面覆盖左固定板(41)的靠左一段并被用2N个对称的螺栓固定在左固定台座(452)之上；

搅拌部(5)包括顶盖(51)、内套管(52)、外套管(53)、搅拌棒(54)、叶片(55)，外套管(53)具备上外套管(531)和下外套管(532)，顶盖(51)呈倒U型，其下缘具有第一内螺纹，该内螺纹适配于上外套管(531)外部最上侧的第一外螺纹，且在第一内螺纹和第一外螺纹旋紧后，所述顶盖(51)的下部中间压紧内套管(52)上表面，所述上外套管(531)之内从上到下具有三个不同内径的内腔，上方第一内腔内径最大，中间第二内腔内径明显小于第一内腔，使得第一内腔下部形成一承托内套管(52)下部的圆环形台阶，第三内腔内径与第一内腔近似，且其侧壁具有第二内螺纹，内套管(52)为实心且其外径略小于上述第一内腔，内套管(52)外部和第一空腔之间填满了凡士林，所述下外套管(532)整体为圆环盖状，中间有一个大于搅拌棒(54)外径的通孔，上侧靠外部有一向上的圆环凸部，圆环凸部的外侧有与第二内螺纹适配的第二外螺纹，下外套管(532)上侧在圆环凸部内侧还有一较高的第二圆环凸部，当第二内螺纹和第二外螺纹完全旋紧后，第二圆环凸部的顶部离内套管(52)下表面的距离在1cm之内；

反应釜还包括内槽为空心圆柱形槽且大于所述筒体(13)下部的冰水浴锅、电加热套、零下降温槽；该电加热套被用于等于或大于100℃时的加热，电加热套的整体加热座呈圆柱形，其在底部一侧具有一空洞，适于容纳前述下出口伸入该空洞与电加热套外壳之间的空腔；

所述下出口塞塞入下出口(131)之内后，用高温防静电胶带将下出口塞外端与下出口(131)的外端共同粘接固定；

所述加料孔(18)的内径略大于加样用滴管；所述筒体(13)的容积在2000-3000ml之间；

制备方法的制备步骤在于：

1)取一所述的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入900-1100ml的N，N-二甲基甲酰胺，再加入45-55g的8-溴喹啉，以及33-34g的氰化亚铜和5-7g的碘化亚铜，合上釜盖(11)，以100-180ml/min通入氮气，以600-750转/min的转速搅拌10min，降速至100-180转/min并保持，升温至100℃-120℃反应2.5-3.5h，将体系降温至室温，打开下出口塞(132)，将体系混合物倒入1300-1400mL水中得到A物，置于较大广口玻璃容器中，用100-200ml水多次冲洗筒体(13)内部并与A物合并，加入450-550mL氨水，用500mL乙酸乙酯萃取产品2-4次，合并有机相，用300mL饱和食盐水洗2-4次，用40-60g的无水硫酸钠搅拌干燥30-50min，抽滤，浓缩除掉溶剂得粗品，再用100-200目硅胶柱层析得步骤1产品8-氰基喹啉；

2)取一所述的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入55-65ml的硫酸水溶液，其浓硫酸：水＝1:5，再加入7-9g的步骤1产物，合上釜盖(11)，以100-180ml/min通入氮气，以600-750转/min的转速搅拌10min，降速至100-180转/min并保持，升温至70-90℃反应1.5-2.5h，停止加热保持搅拌降温至室温，打开下出口塞(132)，将体系混合物移出，用少量水多次冲洗筒体(13)内部并与移出物合并得B物，将B物抽滤，滤饼用2N氢氧化钠调节至大约pH＝10，再用盐酸调节pH值在2-3之间，静置至析出固体完全，抽滤并干燥，得到步骤2产品喹啉-8-甲酸；

3)取一所述的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入45-55ml的甲醇，再加入4.5-5.5g的步骤2产物，合上釜盖(11)，以100-180ml/min通入氮气，以100-180转/min搅拌并保持，用冰水浴锅降温体系至0℃并保持，打开加料塞(19)，从加料孔(18)中缓慢加入7-8ml的氯化亚砜，滴加完毕后，在回流孔(10)上装设回流带孔塞(102)以及通有循环冷却水的回流冷凝管，加热至回流出现，反应10-16h，拆下本体(1)，将反应混合物全部从下出口移出，并多次用少量水冲洗合并，然后全部直接旋干，再置于广口玻璃容器中，加50-70ml水，用碳酸钠调节至pH值＝8-9，50ml乙酸乙酯萃取2-4次，10g无水硫酸钠干燥20min，旋干乙酸乙酯相，用100-200目硅胶柱层析分离，得步骤3产物喹啉-8-甲酸甲酯；

4)取一所述的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入45-55ml的四氯化碳，合上釜盖(11)，以100-180ml/min通入氮气，以100-180转/min速度搅拌并保持，打开加料塞(19)，从加料孔(18)中缓慢加入4.5-5g的步骤3产物，用含少量冰的冰水浴锅将体系降温至20℃下，再从加料孔(18)缓慢加入9-10g的吡啶以及2-3ml的溴素，加入完毕后，在回流孔(10)上装设回流带孔塞(102)以及通有循环冷却水的回流冷凝管，升温至70-80℃，反应1.5-2.5h，如用TLC检测反应不完全则继续反应15min，直至反应完全，停止加热，在搅拌下降至室温，分液，将上层有机相与适量碳酸氢钠混合，再次分液出有机相，将剩余固体用适量二氯甲烷浸泡多次，合并有机相，用50ml饱和食盐水洗涤一次，用10g无水硫酸钠干燥30min，浓缩掉有机溶剂，用100-200目硅胶柱层析得到步骤4产品3-溴喹啉-8-甲酸甲酯；

5)取一所述的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入50-60ml水，在其中加入2.7-3.3g氢氧化锂，将5.5-6.5g的步骤4产品用55-65ml的四氢呋喃溶解，加入其中，以100-180ml/min通入氮气，以100-180转/min速度搅拌并保持，反应1.5-2.5h，如用TLC检测反应不完全则继续反应15min，直至反应完全，打开下出口塞(132)，将体系混合物移出，用少量四氢呋喃多次冲洗筒体(13)内部并与移出物合并，旋掉全部四氢呋喃，用3N的盐酸调节pH值至3-4之间，静置至固体完全析出，抽滤并烘干，得到步骤5产品3-溴喹啉-8-甲酸；

6)取一所述的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入40-50ml的甲苯和8-12ml的叔丁醇，再加入3.8-4.2g3-溴喹啉-8-甲酸，合上釜盖(11)，以100-180ml/min通入氮气，以100-180转/min搅拌并保持，打开加料塞(19)，从加料孔(18)中缓慢加入1.8-2.2g的三乙胺以及4.3-4.5g的叠氮磷酸二苯酯，滴加完毕后，在回流孔(10)上装设回流带孔塞(102)以及通有循环冷却水的回流冷凝管，加热至回流出现，反应2-3h，停止加热，冷却至室温，再从加料孔(18)滴加35-45ml水淬灭，拆下本体(1)，将反应混合物全部从下出口移出，并多次用少量水冲洗合并，抽滤并将滤液分液保留有机相，用50ml的甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相并干燥旋干，在PE:EA＝100:1条件下用200-300目硅胶柱层析，得步骤6产品3-溴-8-Boc-氨基喹啉；

7)取一所述的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入18-22ml的甲醇盐酸溶液，将1.7-1.9g的步骤6产物混合在5-8ml的甲醇中，加入其中，合上釜盖(11)，以100-180ml/min通入氮气，以100-180转/min搅拌并保持，保持常温下反应10-16h，拆下本体(1)，将反应混合物全部从下出口移出，并多次用极少量甲醇冲洗合并，抽滤，将滤饼用碳酸氢钠调节至pH值7.5-8.5，再次抽滤，将滤液旋干后，加10ml水，再次用碳酸氢钠调节至pH值7.5-8.5，抽滤，合并固体，得到最终产品3-溴-8-氨基喹啉。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

1)取一所述的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入1000ml的N，N-二甲基甲酰胺，再加入50g的8-溴喹啉，以及33.5g的氰化亚铜和6g的碘化亚铜，合上釜盖(11)，以160ml/min通入氮气，以650转/min的转速搅拌10min，降速至160转/min并保持，升温至110℃反应3h，将体系降温至室温，打开下出口塞(132)，将体系混合物倒入1350mL水中得到A物，置于较大广口玻璃容器中，用共150ml水多次冲洗筒体(13)内部并与A物合并，加入500mL氨水，用500mL乙酸乙酯萃取产品3次，合并有机相，用300mL饱和食盐水洗3次，用50g的无水硫酸钠搅拌干燥40min，抽滤，浓缩除掉溶剂得粗品，再用100-200目硅胶柱层析得步骤1产品8-氰基喹啉；

2)取一所述的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入60ml的硫酸水溶液，其浓硫酸：水＝1:5，再加入8g的步骤1产物，合上釜盖(11)，以160ml/min通入氮气，以650转/min的转速搅拌10min，降速至160转/min并保持，升温至80℃反应2h，停止加热保持搅拌降温至室温，打开下出口塞(132)，将体系混合物移出，用少量水多次冲洗筒体(13)内部并与移出物合并得B物，将B物抽滤，滤饼用2N氢氧化钠调节至大约pH＝10，再用盐酸调节pH值在2-3之间，静置至析出固体完全，抽滤并干燥，得到步骤2产品喹啉-8-甲酸；

3)取一所述的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入50ml的甲醇，再加入5g的步骤2产物，合上釜盖(11)，以160ml/min通入氮气，以160转/min搅拌并保持，用冰水浴锅降温体系至0℃并保持，打开加料塞(19)，从加料孔(18)中缓慢加入7.5ml的氯化亚砜，滴加完毕后，在回流孔(10)上装设回流带孔塞(102)以及通有循环冷却水的回流冷凝管，加热至回流出现，反应13h，拆下本体(1)，将反应混合物全部从下出口移出，并多次用少量水冲洗合并，然后全部直接旋干，再置于广口玻璃容器中，加60ml水，用碳酸钠调节至pH值8.5左右，50ml乙酸乙酯萃取3次，10g无水硫酸钠干燥20min，旋干乙酸乙酯相，用100-200目硅胶柱层析分离，得步骤3产物喹啉-8-甲酸甲酯；

4)取一所述的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入50ml的四氯化碳，合上釜盖(11)，以160ml/min通入氮气，以160转/min速度搅拌并保持，打开加料塞(19)，从加料孔(18)中缓慢加入4.7g的步骤3产物，用含少量冰的冰水浴锅将体系降温至20℃下，再从加料孔(18)缓慢加入9.6g的吡啶以及2.5ml的溴素，加入完毕后，在回流孔(10)上装设回流带孔塞(102)以及通有循环冷却水的回流冷凝管，升温至75℃，反应2h，如用TLC检测反应不完全则继续反应15min，直至反应完全，停止加热，在搅拌下降至室温，分液，将上层有机相与适量碳酸氢钠混合，再次分液出有机相，将剩余固体用适量二氯甲烷浸泡多次，合并有机相，用50ml饱和食盐水洗涤一次，用10g无水硫酸钠干燥30min，浓缩掉有机溶剂，用100-200目硅胶柱层析得到步骤4产品3-溴喹啉-8-甲酸甲酯；

5)取一所述的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入55ml水，在其中加入3g氢氧化锂，将6g的步骤4产品用60ml的四氢呋喃溶解，加入其中，以160ml/min通入氮气，以160转/min速度搅拌并保持，反应2h，如用TLC检测反应不完全则继续反应15min，直至反应完全，打开下出口塞(132)，将体系混合物移出，用少量四氢呋喃多次冲洗筒体(13)内部并与移出物合并，旋掉全部四氢呋喃，用3N的盐酸调节pH值至3-4之间，静置至固体完全析出，抽滤并烘干，得到步骤5产品3-溴喹啉-8-甲酸；

6)取一所述的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入45ml的甲苯和10ml的叔丁醇，再加入4g的3-溴喹啉-8-甲酸，合上釜盖(11)，以160ml/min通入氮气，以160转/min搅拌并保持，打开加料塞(19)，从加料孔(18)中缓慢加入2g的三乙胺以及4.4g的叠氮磷酸二苯酯，滴加完毕后，在回流孔(10)上装设回流带孔塞(102)以及通有循环冷却水的回流冷凝管，加热至回流出现，反应2.5h，停止加热，冷却至室温，再从加料孔(18)滴加40ml水淬灭，拆下本体(1)，将反应混合物全部从下出口移出，并多次用少量水冲洗合并，抽滤并将滤液分液保留有机相，用50ml的甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相并干燥旋干，在PE:EA＝100:1条件下用200-300目硅胶柱层析，得步骤6产品3-溴-8-Boc-氨基喹啉；

7)取一所述的反应釜，清洗晾干，将本体(1)固定在固定装置(4)上，打开釜盖(11)，先加入20ml的甲醇盐酸溶液，将1.8g的步骤6产物混合在6.5ml的甲醇中，加入其中，合上釜盖(11)，以160ml/min通入氮气，以160转/min搅拌并保持，保持常温下反应13h，拆下本体(1)，将反应混合物全部从下出口移出，并多次用极少量甲醇冲洗合并，抽滤，将滤饼用碳酸氢钠调节至pH值8左右，再次抽滤，将滤液旋干后，加10ml水，再次用碳酸氢钠调节至pH值8左右，抽滤，合并固体，得到最终产品3-溴-8-氨基喹啉。