[发明专利]一种氨基取代苯并吡啶含氮杂环的制备方法

说明书

一种氨基取代苯丙吡啶含氮杂环的制备方法，其利用一种特制反应釜制备，该反应釜具有玻璃材质的本体(1)，该本体具备釜盖(11)、下凸缘(12)、筒体(13)，反应釜还包括进气组合(2)、出气组合(3)、固定装置(4)、搅拌部(5)；是以8‑溴喹啉溶于N，N‑二甲基甲酰胺中制备8‑氰基喹啉，再与硫酸水溶液反应，得到2喹啉‑8‑甲酸，将其溶于甲醇中，滴加氯化亚砜制备得到喹啉‑8‑甲酸甲酯；溶于四氯化碳中，加入吡啶，滴加溴素，制得3‑溴喹啉‑8‑甲酸甲酯；与氢氧化锂反应，制得3‑溴喹啉‑8‑甲酸；再经3‑溴‑8‑Boc‑氨基喹啉过渡，得产品3‑溴‑8‑氨基喹啉。

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，具体涉及药物中间体3-溴-8-氨基喹啉的合成方法。

背景技术

氨基喹啉及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此氨基喹啉衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。CN201710229123.6中给出了一种糖基化3-氨基喹啉化合物及其制备方法，这是氨基喹啉类衍生物应用和合成的示例，但是本申请提及的3-溴-8-氨基喹啉鲜少有作为医药中间体的应用或者制备方法出现，或者有文献或者资料公开出来。

由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。

此外，现有技术还存在着这样的问题，即现有的四口瓶作为反应容器的显著不足，一般此类实验室制备都用四口瓶作为反应容器，几点不足特点突出：一、固定性能的不足，四口瓶中混合物需要搅拌时，因为四口瓶一般都是夹持主瓶颈处以实现高速搅拌，但是四口瓶底部不平，使得搅拌棒无法深入，且难以实现高速搅拌，以现有的四口瓶主口处插入搅拌棒的方式，最多稳定的搅拌速度在350-400转/min，再高之后装置整体抖动太剧烈，会有整瓶破损风险，且由于瓶底的不平，物料在很多时候也难以得到有效充分地搅拌，影响反应充分进行；二、现有氮气保护方式的不足，现有的氮气保护都是从四口瓶的一个口通入氮气，从另一个口引出瓶内气体，但是这样的方式由于四口瓶形状的局限性，瓶内会产生较大的死体积或者不参与对流的体积，根据红外视频检测，这种的死体积的出现情况是大概率事件，且目前的简单的通氮气方式难以克服；三、移出反应混合物大量损失问题，四口瓶的多个口，以及主口偏小的问题，使得每一步骤后的处理时，反应混合物难以被妥善的移出，实践中大量或者大部分被损失，往往每一步都要在移出时由于操作问题减少1-2成的产物数量，不仅影响了实际得到的产物数量，而且还使得每个步骤的产率计算偏离了实际情况，这是使用四口瓶体系所无法克服的。还有就是存在加热回流的需要，四口瓶加热回流时，冷凝管和四口瓶僵硬地结合，中间的空隙无法忽略，且整体装置结合性不好，在高速搅拌时重心偏置，晃动明显，有装置崩坏的风险。此外，在步骤较多时，传统的四口瓶制备方式中，每一步结束后移出反应混合物时，由于四口瓶不易用勺子等物操作的缘故，很难将反应产物移出完全，常常要损失一部分，尤其是在产物粘性大，数量少时，问题尤其突出。

发明内容

本发明首先是提供一种特殊的反应釜，该反应釜相对四口瓶体系明显性能优异，不仅能实现高速下更稳定的搅拌，而且由于气流结构，氮气保护的效果更好，每一步都能实现更高的产率，并且由于结构是圆柱阔口且没有边口，反应混合物能够比较轻松地完全移出，避免了四口瓶反应移出的损失，通过下部的下出口移出物料，方便用少量溶剂反复冲洗移出，可进一步增强移出物料的完全度，还有，由于底部主要是圆柱形，接触面积远比四口瓶为大，底部配以适配的加热/冷冻装置，也能比四口瓶体系实现更好的加热/制冷效果。