[发明专利]两亲性pH/还原双响应四臂星型纳米聚合物及其可逆交联胶束及制备与应用

说明书

本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，特别涉及一种两亲性pH/还原双响应四臂星型纳米聚合物及其可逆交联胶束及制备与应用。所述的两亲性pH/还原双响应四臂星型纳米聚合物，具体有如式Ⅰ所示结构。本发明还提供了一种基于两亲性pH/还原双响应四臂星型纳米聚合物的可逆交联胶束系统，该系统的羧酸结构内核能够高效地负载水难溶性药物。该系统负载药物后，在血液等正常生理环境下，胶束的星型交联结构，具有较强的抵抗溶液稀释的能力，有效地抑制了药物的过早释放而导致的毒副作，当到达肿瘤细胞内部，通过pH/还原双重刺激响应，极大地提高了靶向快速释放药物的能力，进而提高治疗效率。

技术领域

本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，特别涉及一种两亲性pH/还原双响应四臂星型纳米聚合物及其可逆交联胶束及制备与应用。

背景技术

近年来，聚合物胶束作为疏水抗肿瘤药物的纳米载体已显示出了明显的优势。聚合物胶束具有独特的核-壳结构，可提高水溶性，增加载药量，减少蛋白质吸附，延长体内循环时间，增加靶区药物积累等增加难溶性药物的水溶性，延长药物的体内循环时间，降低不良反应，提高药物生物利用度等优点。然而，传统的胶束系统通常存在两大问题。一是在血液和正常组织中药物过早释放，增加了毒副作用；二是在肿瘤内药物释放缓慢或释放不完全，降低了治疗效果。为了克服这些障碍，引入了由两亲性星型聚合物自组装的刺激响应型交联胶束。

星型聚合物是由数条线形链从一个核心节点散发出来所组成的树枝状聚合物，与相同分子量的线性聚合物相比，水力半径小，自组装形成的胶束结构更稳定。同时已经研究证明，在聚合物中构建交联结构形成交联胶束是提高体系稳定性的一种有效途径(专利CN201410400006.8和CN201610322771.1)，可以有效解决负载药物在血液和正常组织中过早释放问题。由形成交联的性质可以将其分为不可逆交联胶束和可逆交联胶束。不可逆交联胶束由于形成的交联结构太过稳定，无法控制药物在特定部位释放，肿瘤部位富集量低，治疗效果不佳。可逆交联胶束不仅能在血液环境中维持较好的稳定性，而且能对肿瘤微环境刺激响应，实现在特定部位的药物控制释放。通过在交联胶束中引入刺激反应位点，形成具体刺激响应的药物递释系统，能够在特定的位置，以特定的剂量，可控释放药物，从而达到高效的治疗效果。近年来，人们利用刺激响应的优势，一堆体内刺激(pH值、还原电位、氧化应激、酶、温度等)和外部刺激(光线、温度、超声波、电场和磁场等)响应聚合物胶束应运而生。为了提高药物的疗效，设计了双重或多重刺激响应系统来利用不同刺激行动之间的协同作用。基于肿瘤微环境的弱酸性和高还原性，构筑pH和氧化还原刺激响应系统成为了最有效、最重要的方法之一。Tian等基于两亲性线性聚合物制备了一种具有pH/还原双重刺激响应的核交联胶束，并用于抗癌药物的递释。研究结果表明，在肿瘤环境的低pH值和较高还原性物质(谷胱甘肽GSH)浓度下，胶束释放药物的速度更快，效率更高。(Mol.Pharmaceutics，2017，14，799-807)。专利CN201610397053.0公开了一种两亲性四臂星型聚合物及基于其的壳层可逆交联胶束系统和制备方法与应用，该胶束负载抗肿瘤药物后，在正常组织条件下，胶束的交联结构有效地阻止了药物的释放，而到达肿瘤细胞条件下，通过pH/还原双重刺激响应，交联被结构破环，药物释放显著提高。通过优化聚合物胶束的药载能力及药物释放行为、稳定性，使纳米药物递释体系得到进一步的发展及重视。

基于两亲性双响应四臂星型纳米聚合物形成的聚合物可逆交联胶束，可以高效率负载抗肿瘤药物，在正常生理环境下，胶束结构稳定性，具有较强的抵抗溶液稀释的能力，并且交联结构作为药物扩散的屏障，有效的抑制了药物的过早释放而产生的毒副作用；而在肿瘤细胞内部弱酸性和强还原性的微环境下，通过pH/还原双重刺激响应，交联结构被破坏，内核药物得到快速、可控释放，极大提高了药物递释的靶向性和治疗效果。

发明内容

为了克服传统胶束药物递释靶向性不好和治疗效果不佳等不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种两亲性pH/还原双响应四臂星型纳米聚合物，该聚合物具体为[聚甲基丙烯酸-b-SS-聚甲基丙烯酸羟乙酯-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯]₄。