[发明专利]一种氟苯尼考中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种氟苯尼考中间体的制备方法，该方法使用环合物噁唑啉为起始原料，经氯化亚砜氯化再经氟化钾氟化后成功将氟原子引入，开发出制备氟苯尼考中间体氟化物噁唑啉的新型工艺合成方法。本发明工艺简单，原材料投入低，产品收率高，具有很强的市场竞争力。

技术领域

本发明属于医药中间体技术领域，特别是涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法。

背景技术

氟苯尼考是新一代氯霉素类广谱抗生素，可用于治疗革兰氏阳性、革兰氏阴性和立克次体引起的感染，在临床医疗及农业上有着广泛的用途。氟苯尼考的合成工艺路线比较多，大部分合成都是从初始物到中间体再到氟苯尼考成品的过程。

专利US5382673介绍了一种使用D-苏式对甲砜基苯基丝氨酸乙酯经硼氢化钾还原、二氯乙腈环合,反应得到环合物噁唑啉(也称为(4R,5R)-2-(1,1—二氯甲基)-4-羟甲基一5-(4一甲砜基苯基)-4,5一噁唑啉)。环合物噁唑啉经Ishikawa试剂氟化,然后水解制得氟苯尼考。该工艺收率可以达到82.1％，但是制作流程较为复杂，首先在反应釜中加入二氯甲烷与二乙胺均匀后，10℃以下缓慢通入六氟丙烯，室温搅拌18小时得到氟化试剂，其次才能将环合物噁唑啉与lshikawa试剂在100℃左右氟化2小时回收溶剂；将产物加到醋酸钠、异丙醇水溶液中,回流4小时,水解后回收溶剂,浓缩、结晶、离心,精制而得成品。该工艺对工设备具有较高要求，而且反应时间较长。另一方面环合物噁唑啉在与氟化剂反应的同时会生成酰胺，这样对后续的生产极为不利。

专利CN103304505A同样使用环合物噁唑啉为起始反应物，该工艺也使用Ishikawa试剂氟化，但加大了二氯甲烷的用量，氟化完成回收二氯甲烷后经碱溶液水洗后制取氟苯尼考。该工艺尽管有效改变了氟苯尼考的颜色及杂质含量，但是相对应的增加了一些工艺投资，过程增多，且未改变用Ishikawa试剂氟化的方法，仍然不能令人满意。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种氟苯尼考中间体的制备方法。该方法提供一种以环合物噁唑啉为起始反应物制备氟苯尼考中间体氟化物噁唑啉的方法，较大程度的实现了对氟原子利用，具有流程简单，高效利用的特点，市场前景广阔。

本发明的原理是：以US5382673专利中得到的环合物噁唑啉((4R,5R)-2- (1,1—二氯甲基)-4-羟甲基-5-(4-甲砜基苯基)-4,5一噁唑啉)为起始反应物，先向其中加入氯化亚砜，用氯原子将环合物噁唑啉的羟基取代，再向其中加入氟化钾，从而成功实现氟化。该工艺先使羟基变为一个易于离去的基团，再氟化制取氟化物噁唑啉((4S,5R)-2-(1,1—二氯甲基)-4-氟甲基-5-(4- 甲砜基苯基)-4,5一噁唑啉)，省却了以往通过二乙胺与六氟丙烯制备lshikawa 试剂的复杂过程。

第一步使用氯化亚砜进行氯代反应：

第二步使用氟化钾进行取代反应：

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种氟苯尼考中间体的制备方法，包括以下步骤：

a.将环合物噁唑啉以摩尔比1:15～25的比例溶入溶剂二氯甲烷中，在温度控制在10℃～20℃条件下，缓慢滴加氯化亚砜，控制环合物噁唑啉与氯化亚砜的摩尔比为1:1.3～1.5，生成中间产物；

b.制造特制氟化钾：将氟化钾溶于甲醇中(氟化钾和甲醇的摩尔比为1:8～ 16)，在60℃～70℃条件中加热回流1小时后，再于25℃～35℃条件下减压(真空度小于-0.08MPa)回收甲醇，制备的氟化钾于100℃的真空箱中干燥7小时，得到蓬松的特制氟化钾成品；