[发明专利]吲哚布芬杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种吲哚布芬杂质的制备方法，该方法包括以下步骤：S10，将2‑硝基苯乙酸乙酯、碘乙烷和碱在第一溶剂中室温搅拌，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到中间体2‑(2‑硝基苯基)丁酸乙酯；S20，将所述中间体2‑(2‑硝基苯基)丁酸乙酯和碱，加入第二溶剂中，室温反应，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到目标产物吲哚布芬杂质2‑(2‑硝基苯基)丁酸。本发明为吲哚布芬原料药及其制剂的杂质分析及研究提供了便利，为吲哚布芬的生产和用药安全提供了检测方法及判定依据。

技术领域

本发明涉及吲哚布芬检测技术领域，尤其涉及一种吲哚布芬杂质的制备方法。

背景技术

随着社会的进步，人们生活水平的不断提高，膳食结构的改善及劳动强度的降低，社会老龄化的加剧等因素，心脑血管疾病的高危人群也在不断增加。近年来，我国心脑血管疾病的发病率、死亡率呈直线上升的趋势。而大多数心脑血管疾病都与血栓形成和血栓栓塞有着密切的关系，导致血栓形成的因素很多，如血小板的聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成等。因此，寻找高效低毒的抗血小板聚集药物能有效的减少心脑血管疾病的死亡率。

吲哚布芬属非类固醇类抗血小板药物，于1984年在意大利首批上市，是一种可逆性、选择性多靶点抗血栓药物。在体外可逆性抑制血小板聚集，在体内可逆性抑制血小板环氧化酶，减少血栓烷素A2的生成，进而抑制血小板的聚集。张成梅等以阿司匹林为对照，研究了注射剂型吲哚布芬静脉给药后对由二磷酸腺苷、花生四烯酸和血小板活化因子诱导的大鼠血小板聚集和血栓形成的影响。结果表明，吲哚布芬具有显著的抑制血小板聚集和血栓形成作用，且优于阿司匹林。

药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。

发明内容

本发明的主要目的在于提出一种吲哚布芬杂质的制备方法，旨在为吲哚布芬原料药及其制剂的杂质分析及研究提供便利，为吲哚布芬的生产和用药安全提供检测方法及判定依据。

为实现上述目的，本发明提出一种吲哚布芬杂质的制备方法，所述方法包括以下步骤：

S10，将2-硝基苯乙酸乙酯、碘乙烷和碱在第一溶剂中室温搅拌，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到中间体2-(2-硝基苯基)丁酸乙酯；

S20，将所述中间体2-(2-硝基苯基)丁酸乙酯和碱，加入第二溶剂中，室温反应，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到目标产物吲哚布芬杂质2-(2-硝基苯基)丁酸。

本发明的进一步的技术方案是，所述2-硝基苯乙酸乙酯、碘乙烷和碱的质量比为5:4:1。

本发明的进一步的技术方案是，所述碱为碳酸钾、或碳酸铯、或叔丁醇钾、或叔丁醇钠、或氢化钠中的一种。

本发明的进一步的技术方案是，所述第一溶剂为四氢呋喃、或甲苯、或DMF，或二氧六环中的一种。

本发明的进一步的技术方案是，所述第二溶剂为水、或甲醇、或乙醇、或丙醇、或丁醇、或四氢呋喃、或二氧六环中的一种。

本发明的进一步的技术方案是，步骤S10中的搅拌时间为2～16小时，步骤S20中室温反应时间为2小时。