[发明专利]一种瑞卢戈利药物中间体的制备方法

说明书

本申请提供一种瑞卢戈利中间体及瑞卢戈利的合成方案，本申请所采用的合成方案有效避开了高毒性物质氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯的使用，采用了低毒且方便使用的其他种类的氯甲酸酯，可以降低原料药生产过程中的使用风险，操作简便，工艺更加安全，有利于工业化生产。

技术领域

本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及一种表现出促性腺素释放激素（GnRH）拮抗活性的噻吩并[2,3-d]嘧啶化合物及其中间体的制备方法。

背景技术

子宫内膜异位症是子宫内膜生长在子宫腔以外的任何部位所引起的，是一种常见的雌激素依赖的妇科疾病，常发生于女性生育年龄期间，其作用机制尚不清楚。子宫内膜异位症的诊断困难及病因不明等复杂症状，严重阻滞了其有效治疗方法的发现。目前，子宫内膜异位症主要通过腹腔镜手术诊断，并通过外科手术进行治疗，或服用避孕药，GnRH受体激动剂或孕激素减少体内雌激素水平来进行控制。2018年7月该领域全球首个口服GnRH拮抗剂依拉戈利钠获得FDA批准上市。

Relugolix是由日本武田药品株式会社开发研制的小分子促性腺激素释放素（GnRH）受体拮抗剂，能够迅速降低女性雌激素和孕激素。2019年1月Relugolix在日本获得批准上市，被批准用于子宫肌瘤的治疗和症状缓解。预计2019年第三季度会在FDA递交新药申请。

目前为止，关于Relugolix的合成工艺国内外相关报道较少，原研公司武田药品株式会社首次披露了其合成路线（WO2004067535A1）。具体合成路线如下所示：

专利WO2014051164A2公布的Relugolix的另一种合成路线如下：

上述两条披露的合成路线中合成过程用到了剧毒性物质氯甲酸乙酯，且闪点很低，高度易燃，对于生产环境要求较高。

发明内容

本申请，提供一种新的瑞卢戈利的合成方案，其合成路线如下：

首先，化合物1和氯甲酸酯反应得到化合物2。化合物2和化合物3发生亲核取代反应得到化合物4。化合物4经过溴化反应得到化合物5。化合物5与盐酸二甲胺发生取代反应生成化合物6。化合物6在碱性条件下水解得到化合物7。化合物7和化合物8发生缩合反应生成化合物9。化合9发生还原反应得到化合物10。化合物10与盐酸甲氧基胺发生缩合反应生成化合物11。化合物11发生分子内关环反应得到化合物12（Relugolix）。

与现有技术相比，本申请用于合成瑞卢戈利中间体的方法具有以下益处：

(1)避免了高毒、低闪点、高度易燃物质氯甲酸乙酯和氯甲酸甲酯的使用；

(2)可以有效的避免氯甲酸乙酯和氯甲酸甲酯存储及使用过程存在的风险。

(3)与WO2014051164A2路线相比，将Pd/C催化氢化步骤前移，避免了重金属对最终产品污染的风险，也更有利于cGMP条件下原料药的生产。

(4)与WO2004067535A1路线相比，更加简洁高效，避免了甲氧乙基甲基胺的取代反应，更加安全环保。

具体的实施方式

下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。

实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。其中，在以下实施例中用到的化学试剂均为市购的化学试剂。

实施例1