[发明专利]一种芳胺邻位取代的化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种如式I所示的芳胺邻位取代的化合物的制备方法。本发明提供的制备方法，其包括如下步骤，步骤(1)、在连续流反应器中，将物料1和烷基锂试剂进行锂化反应；得到含如式III所示的金属锂化合物的溶液；所述的物料1为如式II所示的芳胺类化合物与有机溶剂的混合溶液；步骤(2)、在连续流反应器中，将物料2和步骤(1)中得到的含如式III所示的金属锂化合物的溶液进行偶联反应，得到如式I所示的芳胺邻位取代的化合物即可。采用本发明的制备方法可在室温下实现芳环上的锂化反应制备成相应的溴代、硼酸、醛、羧酸等产物，反应时间短，减少了易燃物料的和高反应活性中间体的在线量，提高了安全性。

技术领域

本发明涉及一种芳胺邻位取代的化合物的制备方法。

背景技术

由于有机锂化合物具有非常强的亲核性和碱性，可以用来制备醛、羧酸、硼酸、卤代产物。所以锂化反应在有机合成中运用非常广。

但是金属有机锂化合物参与的反应多为强放热反应，而且有机物的锂化中间体热稳定性差，反应活性高，半衰期短等特点，所以目前常规化学合成手段如(U.S.,5914327,22Jun 1999),(Synthesis,46(13),1773-1778,6pp.；2014),(PCT Int.Appl.,2007082098,19Jul 2007)通常是采用间歇釜式反应。现有传统间歇釜式反应，需要液氮控温-78℃的超低温来控制反应热和减少中间态的降解和副产物的生成；反应速度变慢，反应时间长，反应效率变低；这势必会导致反应能耗高；并且高反应性试剂及中间体等有机锂化合物体积大，传热效果差，一旦温度失控或存在夹套有冷媒泄漏至反应釜中、或有空气、水、二氧化碳等漏到反应釜则存在极易燃烧爆炸的安全风险；存在较高的安全风险等限制产业化实施的因素。

现有技术中，不管是用管式反应器还是其他连续反应器，一般提高温度也就是从-78℃提高到-30℃～-40℃。这类反应通常认为温度高于-20℃，收率和纯度会明显变差，超过20℃的室温条件下进行这类反应基本认为不可能。而要控制在-30℃～-40℃甚至更低温度范围，对于产业化实施来说是比较限制的，能耗高的问题是其次，在一些没有液氮供应的地方根本就无法实施。

因此，如何实现在相对较高温度，例如在20℃～45℃左右的室温条件下也能进行连续化锂化反应，降低生产能耗和生产成本，并且收率和纯度与现有技术水平相当甚至更好，同时能连续化生产，大幅提高生产效率，一直是本领域该类产品的产业化瓶颈。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的有机锂化合物制备方法单一的缺陷，而提供了一种芳胺邻位取代的化合物的制备方法。本发明的制备方法能够在室温条件下，更短的时间内反应完，避免了传统反应釜批量放大的热累积，或由超低温回温时低沸点物料(如二氧化碳，丁烷等)汽化导致出现冲料的安全风险；操作简便，能耗低，反应时间短，安全性高，适合放大生产的连续化反应工艺。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。

本发明提供了一种如式I所示的芳胺邻位取代的化合物的制备方法，其包括如下步骤，

步骤(1)、在连续流反应器中，将物料1和烷基锂试剂进行锂化反应；得到含如式III所示的金属锂化合物的溶液；

所述的物料1为如式II所示的芳胺类化合物与有机溶剂的混合溶液；所述的烷基锂试剂为C₁～C₆烷基锂与有机溶剂的混合溶液；

所述的如式II所示的芳胺类化合物与所述的烷基锂在单位时间内的摩尔比为1:(2～3)；所述锂化反应的温度为-15℃～60℃；

步骤(2)、在连续流反应器中，将物料2和步骤(1)中得到的含如式III所示的金属锂化合物的溶液进行偶联反应，得到如式I所示的芳胺邻位取代的化合物即可；