[发明专利]一种在肿瘤基质中释放抗癌药物的负载药物纳米胶束的制备方法及其产品和应用

说明书

本发明涉及一种在肿瘤基质中释放抗癌药物的负载药物纳米胶束的制备方法及其产品和应用，属于药物载体技术领域。本制备方法包括以下步骤：制备β‑天门冬氨酸苄酯，制备苄氧羰基天冬氨酸酸酐，制备聚天冬氨酸苄酯聚合物，制备羧基化‑聚天冬氨酸苄酯聚合物，制备羧基化‑聚天冬氨酸二甲基乙二胺聚合物，制备聚天冬氨酸二甲基乙二胺‑聚天冬氨酸苄酯聚合物，制备聚(天冬氨酸‑二甲基乙二胺)‑聚(天冬氨酸‑巯基乙胺)聚合物，制备在肿瘤基质中释放抗癌药物的负载药物纳米胶束。通过本制备方法制备得到的负载药物纳米胶束具有pH敏感和还原敏感的双重敏感性，能够准确释放药物，有效的提高肿瘤治疗效果。

技术领域

本发明属于药物载体技术领域，具体涉及一种在肿瘤基质中释放抗癌药物的负载药物纳米胶束的制备方法及其产品和应用。

背景技术

聚合物胶束通常是由双亲性嵌段共聚物在水和PBS中以自组装的方式，形成以疏水性段为内核，亲水段为外壳，核壳结构的生物医用高分子纳米材料。聚合物胶束的内核为疏水部分，可负载疏水性药物；聚合物胶束的外壳，为亲水部分，则分散在水和PBS中。高分子纳米载体以疏水性内核负载疏水性药物的形式，具有增加疏水性药物在水中的“分散性与溶解度”、具备提高疏水性药物的生物利用度等优点，成为近年来的研究热点。

肿瘤微环境具有复杂性，需要抗癌药物在肿瘤基质中释放药。多数肿瘤细胞外的基质的pH值为5.8～7.2，肿瘤组织呈现弱酸性，比周围正常组织器官的pH值7.4要低。而肿瘤细胞内的溶酶体(lysosome)和内涵体 (endosome)的pH值为5.0～5.5，因此需要控制抗癌药物在弱酸性环境下释放。

目前现有的聚合物胶束药物载体，在pH值为7.4时容易发生药物“丢失”、“泄漏”现象，将会导致药物DOX传输失败，而丢失的药物可能会对正常组织器官产生毒副作用。另外，在病灶部位药物聚集或者药物释放的剂量不足，在肿瘤病灶部位有效的药剂量减少会导致疗效较差，影响肿瘤治疗效果。

鉴于此，有必要提供一种新的聚合物胶束，以解决现有技术的不足。

发明内容

本发明的目的之一，是提供一种在肿瘤基质中释放抗癌药物的负载药物纳米胶束的制备方法。通过本制备方法制备得到的在肿瘤基质中释放抗癌药物的负载药物纳米胶束具有pH敏感和还原敏感的双重敏感性，能够精准识别到pH值，控制在肿瘤基质中释放抗癌药物的负载药物纳米胶束上负载的药物在肿瘤基质中释放，能针对肿瘤细胞精准治疗，充分地发挥药物的药效，有效的提高肿瘤治疗效果，具有积极的意义。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种在肿瘤基质中释放抗癌药物的负载药物纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：β-天门冬氨酸苄酯的制备

取100mL苯甲醇，加入10mL浓硫酸搅拌混合后，加入13.3g天冬氨酸，室温下搅拌反应24h，加入200mL 95％体积的乙醇，再边搅拌边滴加50mL吡啶，滴加完后，将混合液冰冻过夜，再取出恢复至室温，抽滤得到滤饼，对滤饼清洗抽干后，重结晶两次，得到β-天门冬氨酸苄酯；

步骤2：苄氧羰基天冬氨酸酸酐的制备

取10g步骤1制得的β-天门冬氨酸苄酯，在氮气保护下加入200mL乙酸乙酯，在90℃下回流反应，反应至溶液为澄清结束，得到含苄氧羰基天冬氨酸酸酐的溶液，对含苄氧羰基天冬氨酸酸酐的溶液冷却洗涤萃取，取上层液体，经干燥、过滤和浓缩，再进行重结晶，得到苄氧羰基天冬氨酸酸酐；

步骤3：聚天冬氨酸苄酯聚合物的制备