[发明专利]一种左氧氟沙星环合酯的制备方法

说明书

本发明属于药物中间体的生产工艺，具体公开了一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，反应以2,3,4,5‑四氟苯甲酰氯为原料，N,N‑二甲胺基丙烯酸乙酯和氨基丙醇反应，反应完全后加入2,3,4,5‑四氟苯甲酰氯，保温反应后酸洗，浓缩有机层得胺化物，在存有氟化钾和胺化物的偶极非质子溶剂中加入上述的胺化物，环合反应在温度为90‑140℃的加压条件下进行，然后将溶液浓缩，降温析晶，分离得左氧氟沙星环合酯。该工艺环合时采用加压的条件，减少了杂质的产生，不仅提高了产品的纯度，还提升了收率，节约了成本。

技术领域

本发明属于药物中间体的生产工艺，具体涉及一种左氧氟沙星环合酯的制备方法。

背景技术

喹诺酮类药物具有高效、低毒、广谱的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大的成功。常见的喹诺酮类药物有诺氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星等。

左氧氟沙星是一种用于抑制革兰阴性菌的喹诺酮类药物，左左氧氟沙星(Leovfloxacin)是左氧氟沙星的左旋异构体，对多数革兰阴性菌和革兰阳性菌均有明显的抑制作用。

左左氧氟沙星的合成路线很多，早期多为拆分法，如文献(Biol.Chem.,1987,51,1265)介绍了一种酶拆分制备左左氧氟沙星的合成方法，但是拆分方法的收率低，不适宜于工业生产。

专利文件EP0368410(1990)和EP0206283(1989)记载了利用三氟硝基苯或其衍生物制备左左氧氟沙星的方法，但是其关键中间体左氧氟沙星环合酯的合成步骤长、收率低，而且还存在光学纯化难度大的问题。

目前多用四氟苯甲酸为起始原料制备左左氧氟沙星，专利文件US4777253(1988)记载了以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧、与原甲酸三乙酯缩合、L-氨基丙醇置换、环合得到关键中间体-左氧氟沙星环合酯，该合成路线的合成步骤长，收率较低，三废比较多，且原甲酸三乙酯的用量大，单价高，生产左氧氟沙星和左左氧氟沙星的成本较高。

另外，文献(中国抗生素杂质，2000,25,5，)介绍了利用DMFA(N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇)代替原甲酸三乙酯与2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯反应，其可避免大量使用原甲酸三乙酯，但是反应时间长，生成的杂质较多。

目前工业化生产左左氧氟沙星的制备方法有顾海宁等(Journal of ChemicalEngineering of Chinese Universities,2005,19(5):708)提出的合成路线，其利用一种新的中间体N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯，以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料经酰氯化后与N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯偶联，然后经L-氨基丙醇置换、环合得到左氧氟沙星环合酯，但是反应过程中产生了大量的二甲胺气体；胺化物水洗过程中污水量大，环境污染较严重；而且，环合过程中使用甲苯，离心分离过程环境污染严重，而环合过程使用碳酸钾，产生了大量废气。

因此，有必要提供一种原子利用率高、三废产生少的合成左氧氟沙星环合酯的方法。

发明内容

本发明的目的在于结合现有技术的不足，提供一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，环合反应在加压条件下进行，不仅减少了三废的产生，还有效抑制了副反应进行，提高了产品的纯度及收率，节约了生产成本。

本发明为了上述目的所采用了如下技术方案：

一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，包括：

(1)将N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺于溶剂中反应，向反应完全后的溶液中加入2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，之后再加入L-氨基丙醇反应，再酸洗，水洗，得胺化物；

(2)向偶极非质子溶剂中加入氟化钾和催化剂后，再加入所述胺化物，反应，过滤，降温，离心，洗涤，得到左氧氟沙星环合酯。