[发明专利]一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法

权利要求书

1.一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，如下所述：以对甲氧基苯甲醛(简称V)为起始原料，经达森缩合制备得到中间体3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-甲酸甲酯(简称VI)，然后与邻氨基苯硫酚反应得到中间体3-((2-氨基苯基)硫代)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(简称VII)，随后VII在对甲苯磺酸的催化下环化得到中间体2-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-醇(简称VIII)，其特征是VIII进行手性柱分离分别得到中间体(2R，3R)-2-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-醇(简称VIII-2)、(2S，3R)-2-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-醇(简称VIII-3)和(2R，3S)-2-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-醇(简称VIII-4)，随后分别进行烷基化和乙酰化反应分别得到地尔硫卓的手性异构体杂质顺-(2R,3R)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5氢)-酮(简称II)、反-(2S,3R)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5氢)-酮(简称III)和反-(2R,3S)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5氢)-酮(简称IV)。

2.根据权利要求1所述的一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，其特征在于：达森缩合制备得到VI的物料摩尔配比为对V：氯乙酸甲酯：钠＝1：1.3：1.3；所选溶剂为甲醇；所选碱为钠。

3.根据权利要求1所述的一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，其特征在于：与邻氨基苯硫酚反应制备VII的物料摩尔配比为VI：邻氨基苯硫酚＝1：1.2；所选溶剂为甲苯；反应温度为50℃。

4.根据权利要求1所述的一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，其特征在于：环化反应制备VIII的物料摩尔配比为VII：对甲氧基苯甲酸＝1：0.1；所选溶剂为二甲苯；反应温度为150℃。

5.根据权利要求1所述的一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，其特征在于：分离纯化制备VIII-1、VIII-2、VIII-3和VIII-4所用的手性柱分离条件为流动相体积配比为：

环己烷：乙醇：甲醇：氨水＝65：20：15：0.1；流速为1mL/min；检测波长为紫外254nm。

6.根据权利要求1所述的一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，其特征在于：烷基化和乙酰化反应制备地尔硫卓手性异构体杂质II、III和IV的反应物料摩尔配比为：

VIII：烷基化试剂：醋酐＝1：2：15；烷基化反应温度为40℃；乙酰化反应温度为140℃。