[发明专利]一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法

说明书

本发明提供一种制备及纯化地尔硫卓手性异构体的方法，以对甲氧基苯甲醛为起始原料，经达森缩合、与邻氨基苯硫酚反应、环化反应制备得到中间体，中间体进行手性柱分离后分别进行烷基化和乙酰化反应分别得到地尔硫卓手性异构体杂质I；本发明操作简单、周期短、得到地尔硫卓手性异构体杂质纯度高，从而为地尔硫卓药物的质量研究和药物合成工艺研究提供对照品，对实现地尔硫卓药学研究中手性纯度的控制和检验，具有重要的意义。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法。

背景技术

盐酸地尔硫卓，地尔硫卓在我国的心血管病症治疗中被广泛采用，是临床上最重要的钙离子拮抗剂之一，其能够选择性地作用于血管平滑肌，直接扩张冠状动脉血管和外周血管，在临床主要用于治疗心绞痛、高血压。地尔硫卓的活性成分化学名称为顺-(2S,3S)-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5氢)-酮(通式I)，其结构如下所示：

药物的杂质是影响药品质量的最为主要因素，而手性异构体杂质研究是药物杂质研究中最难的研究项目之一。从地尔硫卓结构中可以看出，其含有2个手性中心，对应的有四种异构体结构，另外的三种杂质结构如图所示。地尔硫卓的化学结构构型为2S,3S，另外对应的三个手性异构体杂质构型为2R,3R、2S,3R和2R,3S。目前工业上合成地尔硫卓主要以是利用化学拆分法得到2S,3S构型产物，然后从拆分母液中得到主要的另外一种2R,3R构型杂质(EP342903)；另外，文献报道的2S,3R和2R,3S构型杂质的制备纯化方法也是化学拆分法(Chem.Pherm.Bull.1992.40.1476)，先将对映异构体与纯手性物质形成非对映异构体，然后利用非对映异构体的性质差异进行分级结晶分离，再将衍生物还原为纯对映体。虽然这种古老的方法也能得到非对应异构体，但操作繁琐耗费时间长，因此迫切需要一种操作简单、周期短的制备及纯化地尔硫卓三个手性杂质的方法。地尔硫卓手性异构体杂质的研究可以定性、定量的分析药品中杂质的水平，为病人的安全用药提供了有力的保证。

发明内容

本发明提供了一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，如下所述：以对甲氧基苯甲醛(简称V)为起始原料，经达森缩合制备得到中间体3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-甲酸甲酯(简称VI)，然后与邻氨基苯硫酚反应得到中间体3-((2-氨基苯基)硫代)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(简称VII)，随后VII在对甲苯磺酸的催化下环化得到中间体2-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-醇(简称VIII)，其特征是VIII进行手性柱分离分别得到中间体(2R，3R)-2-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-醇(简称VIII-2)、(2S，3R)-2-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-醇(简称VIII-3)和(2R，3S)-2-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-醇(简称VIII-4)，随后分别进行烷基化和乙酰化反应分别得到地尔硫卓的手性异构体杂质顺-(2R,3R)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5氢)-酮(简称II)、反-(2S,3R)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5氢)-酮(简称III)和反-(2R,3S)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5氢)-酮(简称IV)。

所述的一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，其特征在于：达森缩合制备得到VI的物料摩尔配比为对V：氯乙酸甲酯：钠＝1：1.3：1.3；所选溶剂为甲醇；所选碱为钠。