[发明专利]一种泊马度胺合成中杂质的制备方法

权利要求书

1.一种泊马度胺合成中杂质的制备方法，其特征在于：所述杂质包括泊马度胺水解杂质A和P3中间体杂质，

所述水解杂质A的制备方法，包括如下步骤：

步骤(1)，向反应瓶中加入P1，L-谷氨酰胺，DMF，控制温度75-85℃，反应14-18小时；

步骤(2)步骤(1)中反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，所得产物A在45-55℃减压干燥至恒重，得黄色固体中间体；

步骤(3)另取一反应瓶，加入所得黄色固体中间体，7.5％Pd/C，甲醇，甲酸铵，室温反应0.5-1.5小时；

步骤(4)对步骤(3)所得反应物抽滤，母液浓缩至干，柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，所得产物B在45-55℃减压干燥至恒重，黄色固体目标物；

所述P3中间体杂质的制备方法，包括如下步骤：

步骤a，将P2溶于甲醇中，加入10％Pd/C，常温搅拌溶解，缓慢滴加水合肼，常温搅拌并过夜，得混合液；

步骤b，将混合液抽滤，减压浓缩至干，45-55ml甲醇打浆滤饼1.5-2.5小时，再抽滤，得黄色固体。

2.根据权利要求1所述的一种泊马度胺合成中杂质的制备方法，其特征在于：

所述水解杂质A的制备方法，包括如下步骤：

步骤(1)，向反应瓶中加入P1，L-谷氨酰胺，DMF，控制温度80℃，反应16小时；

步骤(2)步骤(1)中反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，所得产物A在50℃减压干燥至恒重，得黄色固体中间体；

步骤(3)另取一反应瓶，加入所得黄色固体中间体，7.5％Pd/C，甲醇，甲酸铵，室温反应1小时；

步骤(4)对步骤(3)所得反应物抽滤，母液浓缩至干，柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，所得产物B在50℃减压干燥至恒重，黄色固体目标物。

3.根据权利要求1或2所述的一种泊马度胺合成中杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中P1，L-谷氨酰胺，DMF的投料比为75.0g：56.3g：375ml；步骤(3)中黄色固体中间体，7.5％Pd/C，甲醇，甲酸铵的投料比为35.0g：3.5g：210ml：34.4g。

4.根据权利要求1所述的一种泊马度胺合成中杂质的制备方法，其特征在于：

所述P3中间体杂质的制备方法，包括如下步骤：

步骤a，将P2溶于甲醇中，加入10％Pd/C，常温搅拌溶解，缓慢滴加水合肼，常温搅拌并过夜，得混合液；

步骤b，将混合液抽滤，减压浓缩至干，50ml甲醇打浆滤饼1小时，再抽滤，得黄色固体。

5.根据权利要求1或4所述的一种泊马度胺合成中杂质的制备方法，其特征在于：P2，甲醇，10％Pd/C，水合肼的投料比为10g：200ml：1g：5g。

6.根据权利要求1-5任一项所述的泊马度胺合成中杂质作为泊马度胺成品、原料药剂其复方制剂质量研究的对照品的用途。