[发明专利]一种泊马度胺合成中杂质的制备方法在审

专利信息
申请号: 201910735158.6 申请日: 2019-08-09
公开(公告)号: CN110343063A 公开(公告)日: 2019-10-18
发明(设计)人: 李璞;吕振培;郭本泉 申请(专利权)人: 新乡双鹭药业有限公司
主分类号: C07D209/48 分类号: C07D209/48;C07D401/04
代理公司: 成都弘毅天承知识产权代理有限公司 51230 代理人: 张串串
地址: 453000 河*** 国省代码: 河南;41
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摘要:
搜索关键词: 制备 中间体杂质 杂质A 水解 对照品 合成 定性分析 化学制药领域 复方制剂 质量研究
【说明书】:

发明公开了一种泊马度胺合成中杂质的制备方法,属于化学制药领域,所述杂质包括泊马度胺水解杂质A和P3中间体杂质,水解杂质A的制备方法,P3中间体杂质的制备方法。制备了泊马度胺成品中的水解杂质A和P3中间体杂质,用于作为泊马度胺成品、原料药剂其复方制剂质量研究的对照品,目的是为了控制泊马度胺的质量,对制备泊马度胺的杂质进行了控制;制备的水解杂质A和P3中间体杂质可作为对照品对泊马度胺产品进行对照,对泊马度胺产品进行定量和定性分析。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域,具体涉及一种泊马度胺合成中杂质的制备方法。

背景技术

泊马度胺,英文名:pomalidomide,化学名:3-氨基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)苯邻二甲酰亚胺,属于沙利度胺类似物,是一种有抗肿瘤活性免疫调节剂。此外,泊马度胺pomalidomide抑制来那度胺-耐药多发性骨髓瘤细胞株的增殖和在来那度胺-敏感和来那度胺-耐药细胞株与地塞米松协同诱导肿瘤细胞凋亡。Pomalidomide增强T细胞-和天然杀伤(NK)细胞介导的免疫和抑制单核细胞促炎性细胞因子的生成(如,TNF-α和IL-6)。在小鼠肿瘤模型和和体外脐带模型中泊马度胺Pomalidomide显示抗血管生成活性。它调节人体的免疫系统,摧毁癌细胞并抑制其生长。

用于治疗其它药物无效的多发性骨髓瘤。2013年1月8日美国FDA批准治疗其它抗癌药治疗后病情依然进展的多发性骨髓瘤患者。多发性骨髓瘤是一种血癌,主要影响老龄人群,自骨髓的浆细胞诱发。据美国国家癌症研究院估计,每年约有2.17万名美国人被诊断出患有多发性骨髓瘤,1.071万名死于这种疾病。

泊马度胺的合成路线如下:

在泊马度胺生产过程中产生的杂质有3-氨基哌啶二酮盐酸盐,P0,P2,P3中间体,水解杂质B,3-氨基邻苯二甲酸和水解杂质A。其中在成品中混入的杂质P3中间体杂质和水解杂质A目前没有任何文献报道过合成方法。

发明内容

针对上述杂质目前没有文献报道过合成方法的缺陷,本发明的目的在于提供一种泊马度胺合成中杂质的制备方法。

一种泊马度胺合成中杂质的制备方法,所述杂质包括泊马度胺水解杂质A和P3中间体杂质,

所述水解杂质A的制备方法,包括如下步骤:

步骤(1),向反应瓶中加入P1,L-谷氨酰胺,DMF,控制温度75-85℃,反应14-18小时;

步骤(2)步骤(1)中反应结束后,抽滤,滤液减压浓缩至干,柱层析纯化,乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱,所得产物A在45-55℃减压干燥至恒重,得黄色固体中间体;

步骤(3)另取一反应瓶,加入所得黄色固体中间体,7.5%Pd/C,甲醇,甲酸铵,室温反应0.5-1.5小时;

步骤(4)对步骤(3)所得反应物抽滤,母液浓缩至干,柱层析纯化,乙酸乙酯/甲

醇梯度洗脱,所得产物B在45-55℃减压干燥至恒重,黄色固体目标物;

所述P3中间体杂质的制备方法,包括如下步骤:

步骤a,将P2溶于甲醇中,加入10%Pd/C,常温搅拌溶解,缓慢滴加水合肼,常温搅拌并过夜,得混合液;

步骤b,将混合液抽滤,减压浓缩至干,45-55ml甲醇打浆滤饼1.5-2.5小时,再抽滤,得黄色固体。

本申请的技术方中,

水解杂质A和P3中间体杂质的反应式分别如下

水解杂质A

P3中间体杂质

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