[发明专利]双载药插层水滑石纳米粒的制备方法及应用

说明书

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及双载药插层水滑石纳米粒及其制备方法和应用。本发明纳米粒包含阿霉素、DDC、Cu‑Al LDH、PEG‑PLG，其中，阿霉素：DDC：Cu‑Al LDH：PEG‑PLG各成分的质量比为（5‑10）：（3‑6）：（30‑200）：（1‑5）。本发明制备方法先进行共沉淀法制备Cu‑Al LDH，再制备双载药插层水滑石纳米粒。本发明主要用于在制备抗癌药物中的应用，具有血浆半衰期和平均滞留时间长的特点，能够显著的提高治疗效果。

技术领域：

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种双载药插层水滑石纳米粒的制备方法及应用。

背景技术：

肝癌是一种恶性程度高、预后差的疾病，原发性肝癌是肝癌中最常见的类型。目前肝癌的治疗方法包括手术切除、肝移植、局部消融、介入治疗、放疗、靶向治疗、免疫生物治疗等，但是具体要根据癌症处在的时期决定合适的治疗方式。由于肝癌临床表现早期起病周期长，无明显的症状和体征，所以大多数患者被确诊为肝癌时已经是后期或者晚期。因此临床上，相比于手术治疗，化学药物治疗是一个不错的选择，能延长患者的寿命，提高患者的生活质量。

双硫仑(DSF)是一种醛脱氢酶(ALDH)抑制剂，由于其安全性和较少的副作用，已在欧洲和美国被广泛用作酒精戒断药物半个多世纪。近年来，随着细胞生物学和分子生物学的发展，已经发现双硫仑可以靶向多种信号通路并对抗肿瘤具有积极作用。2017年，Skrott等证实铜离子是一种增强DSF抗肿瘤作用的金属，并揭示了双硫仑的肿瘤抑制的分子靶点。一般来说，体内Cu²⁺在肿瘤组织中选择性蓄积，并与到达癌症部位的DSF形成药理活性成分，为二乙基二硫代氨基甲酸铜(Cu(DDC)₂)。Cu(DDC)₂的抗肿瘤活性主要通过以下途径实现：1)同时激活ROS-JNK/p38通路和抑制NFκB通路；2)与抑制泛素-蛋白酶体系统有关；3)抑制拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ的活性；4)抑制金属蛋白酶(MMPs)MMP-2和MMP-9的作用。然而，DSF的血浆半衰期仅为4分钟，在胃酸中极不稳定，这限制了其进一步应用。Cu(DDC)₂在体外可以由双硫仑和铜反应生成，也可以由DDC与铜反应生成。Cu(DDC)₂水溶性极差，溶解度小于1μg/mL，表面活性剂对其增溶作用也不显著。另外Cu(DDC)₂脂溶性也较差导致在一定程度上给药的困难。

层状双氢氧化物(LDH)作为一种层状纳米粒子，在无机材料载体领域占有一定的地位。LDH一般由阳离子水镁石层组成，可表示为[M²⁺_1-xM³⁺_x(OH)₂]^x+[A^n-]_x/n·mH₂O，其中M²⁺＝Mg²⁺，Ni²⁺，Co²⁺，Zn²⁺，三价金属阳离子M³⁺＝Al³⁺，Fe³⁺，Gd³⁺，和非骨架阴离子A^n-＝Cl^-，CO₃^2-等。与聚合物纳米粒子不同，它们具有大的表面积，更好的载药量，更高的生物利用度和更精确的药物控制释放和独特的阴离子快速交换。此外，它们可以承受大多数有机溶剂。据报道，当pH小于5.0时，LDH的主体层溶解，这使得LDH成为pH控制药物释放的优良载体。

阿霉素(DOX)是一种蒽环类抗生素，是肝癌最重要的化疗药物之一。DOX通过插入DNA链来阻断DNA合成，从而可以杀死各种生长周期的肿瘤细胞。

目前并没有一种有效治疗肝癌的化学药物，也没有利用Cu-Al LDH水滑石作为载体材料载入药物，靶向肿瘤细胞以达到抑制肿瘤生长的相关研究及相关的报道。

发明内容：

发明目的：