[发明专利]一种阿哌沙班杂质的合成方法

说明书

本发明公开一种阿哌沙班杂质的合成方法，具体包括以下步骤：(1)向烧瓶中依次加入阿哌沙班合成中的AP‑1中间体(1‑(4‑甲氧基苯基)‑7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代‑哌啶‑1‑基)‑苯基]‑4，5，6，7‑四氢‑1H‑3‑吗啉基‑吡唑并[3，4‑c]吡啶‑3‑羧酸乙酯)、乙酸乙酯，搅拌加热至溶解澄清，再滴加氢氧化钠溶液后保温；(2)向步骤(1)中的反应物中加入水、乙酸乙酯，静置分层，向水相中滴加盐酸至有黄色固体生成，再室温搅拌后抽滤、淋洗滤饼，得到粗品；(3)向步骤(2)制得的粗品中加入乙醇，回流至溶清，降至室温，依次进行搅拌析晶，养晶，抽滤，淋洗滤饼，烘干至恒重即得到制品。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种阿哌沙班杂质的合成方法。

背景技术

阿哌沙班(Apixaban)是口服的对凝血Xa因子具有选择性和亲和力的抑制剂抗凝血药物，由百时美施贵宝和辉瑞公司联合研发，其商品名为Eliquis，于2011年3月在欧盟批准上市；2012年12月FDA批准了该药在美国上市，随后该药在其它地区和国家相继上市。在临床上用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VIE)，国外还用于预防房颤患者出现中风，目前国内该药适应症还处于临床阶段。

1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(CAS：503612-47-3分子量：459.50)在生产过程或存放中遇水分解生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-C]吡啶-3-羧酸，该产物即为阿哌沙班的重要杂质之一，因此为了控制阿哌沙班药品的生产质量，需要对药品生产过程中产生的杂质进行控制。

随着国家对药品一致性研究工作的推进，确定杂质化合物的制备方法，提供合格的对照品，能够对阿哌沙班的质量控制起到积极的作用，但是目前国内外均没有1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-C]吡啶-3-羧酸的制备方法的相关文献报道，因此需要合成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-C]吡啶-3-羧酸，用于与实际生产过程中的杂质进行对照，作为对照品，以便于对现有生产过程中的杂质控制；同时作为对照品，需要其具有较高的纯度。

发明内容

有鉴于此，本申请提供一种阿哌沙班杂质的合成方法，解决现有生产过程中对阿哌沙班的质量监控的问题。

本发明提供的技术方案是1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-C]吡啶-3-羧酸的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

(1)向烧瓶中依次加入阿哌沙班合成中的AP-1中间体(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-3-吗啉基-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)、乙酸乙酯，搅拌加热至溶解澄清，再滴加氢氧化钠溶液后保温；

(2)向步骤(1)中的反应物中加入水、乙酸乙酯，静置分组，向水相中滴加盐酸至有黄色固体生成，再室温搅拌后抽滤、淋洗滤饼，得到粗品；

(3)向步骤(2)制得的粗品中加入乙醇，回流至溶清，降至室温，依次进行搅拌析晶，养晶，抽滤，淋洗滤饼，烘干至恒重即得到制品。

其反应机理为：

优选的，步骤(1)中搅拌加热的加热方式为45℃水浴加热。

优选的，步骤(1)中的氢氧化钠溶液为质量分数为10％的氢氧化钠溶液。