[发明专利]一种基于激活JWA基因和降解HER2的抗肿瘤化合物、其制备方法及其用途

说明书

本发明涉及一种基于激活JWA基因和降解HER2的抗肿瘤化合物、其制备方法及其用途。该抗肿瘤化合物为式I化合物。该制备方法为采用两化合物经一步反应合成式I化合物。该用途为用于制备JWA基因激活剂或抗肿瘤药物。本发明的抗肿瘤化合物及其药用盐能够有效激活JWA蛋白的表达，并进一步通过级联激活E3泛素化酶等特异性降解过表达的HER2蛋白从而抑制肿瘤细胞的增殖和体内生长。

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤化合物，该化合物基于激活JWA基因和降解HER2发挥抗肿瘤作用，同时还涉及该化合物的制备方法及用途，属于抗肿瘤药物领域。

背景技术

恶性肿瘤(癌症)是严重威胁中国人群健康的重大公共卫生问题。国家癌症中心2019年发布的统计数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91％，且近十几年来恶性肿瘤的发病死亡均呈持续上升态势，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿，防控形势严峻。与历史数据相比，癌症负担呈持续上升态势。近10多年来，恶性肿瘤发病率每年保持约3.9％的增幅，死亡率每年保持2.5％的增幅。肺癌、肝癌、上消化系统肿瘤及结直肠癌、女性乳腺癌等依然是我国主要的恶性肿瘤。肺癌位居男性发病第1位，而乳腺癌为女性发病首位。从年龄分布看，恶性肿瘤的发病随年龄的增加而上升，40岁以下青年人群中恶性肿瘤发病率处于较低水平，从40岁以后开始快速升高，发病人数分布主要集中在60岁以上，到80岁年龄组达到高峰；不同恶性肿瘤的年龄分布均有差异。在过去的10余年里，恶性肿瘤生存率呈现逐渐上升趋势，目前我国恶性肿瘤的5年相对生存率约为40.5％，与10年前相比提高约10个百分点，但是与发达国家还有很大差距。恶性肿瘤发病存在性别差异，男性发病首位为肺癌，每年新发病例约52.0万，其他高发恶性肿瘤依次为胃癌、肝癌、结直肠癌和食管癌等，前10位恶性肿瘤发病约占男性全部恶性肿瘤发病的82.20％。女性发病首位为乳腺癌，每年发病约为30.4万，其他主要高发恶性肿瘤依次为肺癌、结直肠癌、甲状腺癌和胃癌等，女性前10位恶性肿瘤发病约占女性全部恶性肿瘤发病的79.10％。

自1985年鉴定人表皮生长因子受体2(ERBB2或HER2)以来，人类ERBB2(HER2)癌基因在肿瘤学，尤其是乳腺癌(BC)中的相关性一直广受关注。该基因编码185-kD跨膜人表皮生长因子受体2(HER2)，属于HER1(或EGFR)、HER3和HER4等受体家族的成员。它们的酪氨酸激酶域的激活通常是通过一个特定的配体诱导的同二聚和异二聚来实现的。一旦激活，通过家族受体的细胞信号传导就会导致细胞的增殖和存活。HER2的激活机制与其它分子有别，它缺乏特定的生长因子配体，而是由于其固定的构象而被激活，这类似于配体激活的条件。这一特性使得HER2成为该家族其它受体的首选异二聚伴侣分子。

HER2阳性乳腺癌(HER2⁺BC)占所有BCs的15-20％。在过去20年中，针对HER2的单克隆抗体(MoAbs)、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和抗体-药物偶联物(adc)的发明和使用显著改善了患者的预后。然而，只有大约50％的HER2阳性患者对靶向治疗有反应，对于HER2⁺转移性BC(mBC)几乎无效。大多数治疗失败的原因是对抗-HER2治疗的原发性或获得性耐药性。近年来，多种耐药机制已被发现，如与HER2结合的药物受损、与HER2平行或下游信号通路的本构性激活、代谢重编程或免疫系统活性降低等。因此，对于HER2阳性的患者来说，寻找如何降解过表达HER2蛋白的治疗方法成为当前的迫切需求。