[发明专利]具有电荷翻转能力的氧化应激性药物系统及其制备方法

说明书

本发明公开了一种药物载体体系，是以中空二氧化锰（HMDN）为基体，装载没食子酸和铁的配位聚合物（GA‑Fe），通过支链化的聚乙烯亚胺（PEI）封装后，再用接枝咪唑的聚天冬氨酸（PASP‑API）包封而得到的。本发明提供的药物载体系统，可以通过咪唑基的电离，药物载体实现电荷翻转克服EPR效应到达肿瘤部位。同时，该药物载体系统在肿瘤细胞微酸性环境下分解，释放GA‑Fe作为芬顿反应的催化剂，使肿瘤细胞内的过氧化氢能够持续生成羟基自由基（·OH），杀死肿瘤细胞；且HMDN能够和肿瘤细胞内的谷胱甘肽（GSH）反应，有效抑制了GSH消耗·OH，增强了细胞内的氧化应激，极大提高了治疗效果。

技术领域

本发明属于药物载体领域，具体涉及一种具有电荷翻转能力的氧化应激性药物系统及其制备方法。

背景技术

近年来，随着自然环境的恶化，癌症的发病率越来越高。传统的癌症治疗手段包括：手术治疗，化疗和放疗。化疗是抗肿瘤的主要治疗方案，但化疗受到多药耐药(MDR)的挑战，这在很大程度上限制了化疗的疗效。且往往采用高剂量并增加给药频率。但是，高剂量和增加给药频率不会显著提高治疗效果，反而往往会给正常组织细胞带来严重的不良副作用，有可能进一步恶化耐药性。

近年来基于ROS的纳米治疗技术的研究进展研究纳米材料的潜在材料化学，通过纳米材料产生或清除活性氧以提高治疗效果结果。ROS，包括超氧化物阴离子，过氧化氢(H₂O₂)，单线态氧和羟基自由基(·OH)，具有杀死癌细胞的能力破坏生物分子，如脂类、蛋白质和DNA等，近年来，研究者在这方面进行了大量的努力，基于ROS的癌症治疗策略的发展，尤其是化学动力疗法(CDT)铁介导的芬顿反应诱导细胞内氧化压力通过将反应性较差的H₂O₂转化为·OH而产生的有害活性氧。但这种铁介导的物质很难运输到肿瘤部位，需要一个很好的药物载体才能实现体内运输；并且即使通过血液循环运输到肿瘤组织，部分药物载体也很难被肿瘤细胞吸收，进入肿瘤内部释放药物；谷胱甘肽(GSH)在细胞保护中起重要作用抗多种有害物质，GSH升高癌细胞的水平也被证明会增加抵抗力应用化学、无线电和光动力疗法，作为一个著名的细胞内的抗氧化剂，谷胱甘肽表现出强大的对所产生的高反应性·OH具有清除作用化学动力剂，从而大大增加了电阻癌细胞对氧化应激的抑制作用；还有很多药物载体，产生相应的作用后，会在体内不断积累，很难被人体清除，影响正常的生命活动。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术存在的不足而提供一种药物载体系统，可以通过咪唑基的电离，药物载体实现电荷翻转；同时，该药物载体系统在微酸性环境下分解，释放GA-Fe作为芬顿反应的催化剂，使过氧化氢能够持续生成羟基自由基(·OH)；且HMDN能够和谷胱甘肽(GSH)反应，有效抑制了GSH消耗·OH。

本发明为解决上述提出的问题所采用的技术方案为：

一种具有电荷翻转能力的氧化应激性药物系统，它以中空二氧化锰(HMDN)为基体，装载没食子酸和铁的配位聚合物(GA-Fe)，通过聚乙烯亚胺(PEI)封装后，再用接枝咪唑的聚天冬氨酸(PASP-API)包封而得到的。

上述的氧化应激性药物系统的制备方法，主要包括如下步骤：将中空二氧化锰溶解在缓冲溶液中，加入没食子酸和铁的配位聚合物后在25～35℃条件下避光搅拌20～30h；然后加入滴加聚乙烯亚胺溶液，反应1～3h；接着加入接枝咪唑的聚天冬氨酸，反应20～25h，经洗涤、冻干，得到所述具有电荷翻转能力的氧化应激性药物系统。

按上述方案，中空二氧化锰为球形，外径尺寸为70～150nm，内径尺寸为50～130nm，壁厚为15～25nm；没食子酸和铁的配位聚合物的粒径在2nm～10nm。

按上述方案，中空二氧化锰、没食子酸和铁的配位聚合物在缓冲溶液中的浓度范围分别均为1～3mg/mL、0.5～1.5mg/mL；缓冲溶液的pH范围为7.5-8.5。