[发明专利]制备阿塞那平的方法

说明书

本发明涉及制备阿塞那平的方法。具体而言，本发明涉及制备可药用的阿塞那平游离碱以及其晶型的方法，还涉及该方法中所用的中间体化合物的制备方法。

技术领域

本发明渉及有机化合物的合成领域。具体而言，本发明涉及抗精神病药物阿塞那平(Asenapine)，即化合物反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]-氧杂卓并[4,5-c]吡咯的制备方法及其新的晶型。

背景技术

阿塞那平(Asenapine)，即化合物反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]-氧杂卓并[4,5-c]吡咯，其马来酸盐可用于成年人精神分裂症、狂躁症或与I型双向情感障碍混合发作的紧急治疗。阿塞那平的作用机制可能与多巴胺D2和5-羟色胺2A的拮抗作用有关，适应于治疗精神分裂症和双相Ⅰ型障碍的躁狂或混合型发作，具有很好的抗精神病疗效。抗精神病类药物现已成为降胆固醇药物之后的第5大治疗类别，在全球市场的销售额达162亿美元。在我国，抗精神病药品市场每年保持40％以上的复合增长率，且抗精神分裂症药物市场占有率约为30％，正在以年均9.8％的速度增长。因此研究开发适合工业生产的阿塞那平的新的制备方法十分必要。

目前，关于阿塞那平的合成已有多篇文献和专利报道。最初，专利US4145434和文献(Vader,J.；Kaspersen,F.；Sperling,E.；Schlachter,I.；Terpstra,A.；Hilberink,P.；Wagenaars,G.J.Labelled Compd.Radiopharm.1994,34,845–869.)分别报道了阿塞那平的制备方法，其合成路线如下：

该合成路线存在的主要问题是得到的阿塞那平是顺反异构体的混合物，异构体的分离操作十分繁琐，且收率低，因此该方法难以用于工业生产。

2008年文献(Org.Process Res.Dev.,2008,12(2),196–201)报道了对上述合成工艺的改进，其方法如下：

该方法的特点是，利用强碱使内酰胺水解开环，同时发生异构化反应，然后再关环，得到所需的反式内酰胺中间体，最后用四氢铝锂还原得阿塞那平。通过上述改良虽然解决了产物的分离纯化问题，提高了总收率。但是，该合成路线冗长，且起始原料2-(5-氯-2-苯氧基)苯乙酸还需要通过下面的方法合成。另外，上述方法的多步反应使用对环境污染大的试剂及危险试剂如四氢铝锂等，因而不利于工业生产。

此后，2008年专利US2008009619报道，以邻溴苄溴为原料与亚磷酸三乙酯反应得苄基膦酸酯,再与水杨醛经Horner-Wadsworth-Emmons反应得反式四氢吡咯中间体，最后通过分子内乌尔曼反应得目标化合物。

该方法虽然合成路线简短,得到单一异构体。但在制备苄基膦酸酯时需使用强刺激性原料邻溴苄溴，且需长时间高温反应。另外，最后一歩乌尔曼反应收率较低，需要在碳酸铯、卤化亚铜及N,N-二甲基甘氨酸存在下长时间高温反应，因而不仅存在环保污染问题，且生产成本较高。

与上述合成方法相似，2011年CN102229613报道了阿塞那平的合成新工艺：

该方法以2-溴-β-硝基苯乙烯和2-甲氧基-5-氯苯乙酸甲酯为起始原料，经缩合、还原、环合和甲基化反应得到顺反异构混合物，再经脱醚、分子内乌尔曼环合和还原得到目标产品阿塞那平。该合成方法虽可将顺反异构混合物异构成单一反式化合物，简化了操作且提高了收率。但该工艺中使用到正丁基锂，需要控温在-60℃以下，且内酰胺还原需使用LiAlH₄，易燃易爆，限制了其在工业生产中的反应。