[发明专利]一种喜树碱糖缀合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种喜树碱糖缀合物及其制备方法和应用。本发明提供了一种喜树碱糖缀合物，所述喜树碱糖缀合物由己二酸作为连接子将喜树碱与己糖连接合成得到。实验结果表明，该喜树碱糖缀合物具有抗肿瘤效果，相比于喜树碱具有高效低毒的效果。GLUT1广泛分布于血脑屏障和红细胞上，实验结果表明，本发明喜树碱糖缀合物能够被GLUT1识别转运，通过GLUT1通路进入肿瘤细胞内达到抗肿瘤的作用，并且，本发明喜树碱糖缀合物作为一种细胞毒性喹啉类生物碱，能够抑制DNA拓扑异构酶(TOPO I)。

技术领域

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种喜树碱糖缀合物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤即癌症是世界第二大死因，仅2018年，癌症新增病例就超过170万人次，到2030年，预计每年新发癌症病例数将增加到2360万。

喜树碱是从喜树果实中分离得到的生物碱。喜树碱具有较强的细胞毒活性,可以用来治疗多种恶性肿瘤如结肠癌、卵巢癌、骨癌、膀胱癌和白血病等。具有很大的修饰价值。但是，喜树碱对正常细胞的细胞毒性较高。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种喜树碱糖缀合物及其制备方法和应用，用于解决喜树碱对正常细胞的细胞毒性较高的问题。

本发明的具体技术方案如下：

一种喜树碱糖缀合物，所述喜树碱糖缀合物由己二酸作为连接子将喜树碱与己糖连接合成得到。

实验结果表明，该喜树碱糖缀合物具有抗肿瘤效果，相比于喜树碱具有高效低毒的效果。

本发明中，己糖为葡萄糖转运蛋白1(Glucose transporter 1，GLUT1)配体。

优选的，所述己糖选自D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖或2-脱氧-D-葡萄糖。

本发明中，D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖和2-脱氧-D-葡萄糖为GLUT1配体，实验结果表明，本发明喜树碱糖缀合物能够被GLUT1识别转运，通过GLUT1通路转运透过肿瘤细胞膜，进入肿瘤细胞内达到抗肿瘤的作用，解决了抗肿瘤药物运输中的问题。并且，本发明喜树碱糖缀合物作为一种细胞毒性喹啉类生物碱，能够抑制DNA拓扑异构酶(TOPO I)。

优选的，所述喜树碱糖缀合物选自

本发明还提供了上述技术方案所述喜树碱糖缀合物的制备方法，包括以下步骤：

a)将己糖与三甲基氯硅烷在碱性条件下进行第一反应，得到第一产物；

b)将所述第一产物与乙酸铵进行第二反应，得到第二产物；

c)将喜树碱与己二酸在EDC·HCl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)和DMAP(4-二甲氨基吡啶)的催化下，进行第三反应，得到第三产物；

d)将所述第二产物和所述第三产物在DCC(二环己基碳二亚胺)和DMAP的催化下，进行第四反应，得到第四产物；

e)将所述第四产物与三氟乙酸进行第五反应，得到喜树碱糖缀合物。

本发明制备方法利用三甲基硅基作为羟基保护基将喜树碱和己糖用己二酸作为连接子，然后脱保护得到喜树碱糖缀合物，将喜树碱的20-羟基酯化,消除喜树碱分子内氢键,增加邻近羰基的位阻,降低羰基的活性,使亲核试剂不易进攻羰基,从而使内酯环在体内缓慢开环而发挥抗肿瘤作用。

优选的，所述第一反应的温度为20℃～30℃，优选为25℃，时间为2.5h～4h，优选为4h；

所述第二反应的温度为20℃～30℃，优选为25℃，时间为8h～12h，优选为9h；