[发明专利]一种制备18

说明书

本发明提供了一种制备¹⁸F‑BPA的方法，所述方法包括使用中间体I，所述中间体I具有结构其中，其中，R₁、R₂为卤素或R₁、R₂为硼酸基或可水解为硼酸基的取代基；R₃、R₄分别为氢、氨基的保护基或与氨基共同形成用于保护氨基的亚氨基；R₅为氢或羧基的保护基。通过本发明所述方法可以得到高纯度的¹⁸F‑BPA，简化了在¹⁸F标记之后的合成步骤，操作简单效率高。

技术领域

本发明属涉及医药、化学合成领域，具体地，本发明涉及到一种制备¹⁸F-BPA的方法。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类健康和生命的重大疾病，目前对恶性肿瘤的治疗主要是通过放射治疗或者化学治疗。硼中子捕获治疗(BoronNeutron Capture Therapy,BNCT)是利用发生在肿瘤细胞内的核反应摧毁癌细胞。利用含硼(¹⁰B)药物对热中子具有高捕获截面的特性，借由¹⁰B(n,α)⁷Li中子捕获及核分裂反应产生⁴He和⁷Li两个重荷电粒子。两荷电粒子的平均能量约为2.33MeV，具有高线性转移(Linear Energy Transfer,LET)、短射程特征，α粒子的线性能量转移与射程分别为150keV/μm、8μm，而⁷Li重荷粒子则为175keV/μm、5μm，两粒子的总射程约相当于一个细胞大小，因此对于生物体造成的辐射伤害能局限在细胞层级，当含硼药物选择性地聚集在肿瘤细胞中，搭配适当的中子射源，便能在不对正常组织造成太大伤害的前提下，达到局部杀死肿瘤细胞的目的。因硼中子捕获治疗的成效取决于肿瘤细胞位置含硼药物浓度和热中子数量，故又被称为二元放射线癌症治疗(binary cancertherapy)；由此可知，除了中子源的开发，含硼药物的开发在硼中子捕获治疗的研究中占有重要角色。(¹⁰B)二羟硼基-L-苯丙氨酸(4-(¹⁰B)borono-L-phenylalanine，L-¹⁰BPA)是一种用于BNCT治疗癌症的含硼药物，其对于多种恶性肿瘤，如多行性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme)、黑色素细胞瘤 (melanoma)等疾病具有很好的疗效。BNCT治疗方案的制定需要根据¹⁸F-BPA(2-氟-4-二羟硼基-L-苯丙氨酸)的肿瘤靶向结果指导，使用正电子放射性核素¹⁸F标记的BPA结合正电子断层造影法(PET)来对脑瘤以及其它类型的实体瘤进行诊断。

CN105916836A公开了一种2-氟-4-二羟硼基-L-苯丙氨酸的制造方法和2-氟-4-二羟硼基 -L-苯丙氨酸的前体。该专利通过¹⁸F离子取代苯环上的离去基团，得到¹⁸F标记的卤素取代的苯丙氨酸化合物后，再通过偶联反应得到¹⁸F-BPA。CN105348309B在苯环上标记¹⁸F后，通过苯环上的醛基与苯基唑啉酮反应，得到¹⁸F-BPA。CN102887913B通过¹⁸F离子取代苯环上的硝基，得到¹⁸F标记的碘取代的苯丙氨酸化合物后，再通过偶联反应得到¹⁸F-BPA。上述方法均是在¹⁸F标记之后再进行硼酸酯的取代反应，反应步骤多，制备时间长。

由于¹⁸F的半衰期大约为110min，标记¹⁸F之后，如何简化制备步骤、缩短制备时间是一项极具意义和挑战的研究，关系到其合成的放化产率和应用限制。因此开发一种满足临床需要的简单高效、反应条件温和、产率高的制备方法对于¹⁸F-BPA的应用极为重要。

发明内容