[发明专利]异丙托溴铵气雾剂中杂质G的检测方法

说明书

本发明公开了异丙托溴铵气雾剂中杂质G的检测方法。该检测方法采用双流动相和三段以上梯度洗脱程序，用液相色谱法测定异丙托溴铵及其杂质G的含量，针对本领域长期缺乏杂质G的有效检测手段的不足，提供了一种准确、高效的解决方案。

技术领域

本发明属于药物质量控制技术领域，具体涉及异丙托溴铵气雾剂中杂质G的检测方法。

背景技术

异丙托溴铵，分子式：C₂₀H₃₀BrNO₃，分子量412.4，CAS号：22254-24-6，医药上以其一水合物使用。异丙托溴铵气雾剂，由德国勃林格殷格翰制药公司研发，主要用于缓解慢性阻塞性肺病引起的支气管痉挛、喘息症状；慢性阻塞性气管炎伴或不伴有肺气肿；轻到中度支气管哮喘。

异丙托溴铵气雾剂是由原料药异丙托溴铵作为活性成分通过制剂工艺制备得到。相比于原料药，异丙托溴铵气雾剂额外添加了柠檬酸、乙醇、水等辅料，并采用特定的包材进行包装，例如德国勃林格殷格翰制药公司的产品采用的钢罐包材和华润双鹤公司采用的铝合金包材。这些额外的辅料添加以及包材的接触都会对杂质的产生造成影响。因此，通常情况下，原料药的分析检测方法无法直接转用于具体剂型药物的有关物质检测。

现有的异丙托溴铵气雾剂成药剂型的有关物质检测公开文献较少。《中国药典》2015版、EP9.0、USP41均尚未收载异丙托溴铵气雾剂，进口药品注册标准(标准号：JX20150036)采用HPLC法控制有关物质A、F、托品酸乙酯；BP2017采用薄层色谱法控制有关物质A以及其他未知杂质。

然而，医药行业长期缺乏针对杂质G的准确有效的定量检测方法，使得异丙托溴铵气雾剂的质量不能得到全面的控制。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供异丙托溴铵气雾剂中杂质G的检测方法。该方法能够实现对杂质G的准确有效检测，进而使异丙托溴铵气雾剂的质量控制得以完善。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种异丙托溴铵气雾剂中杂质G的检测方法，包括用液相色谱法测定异丙托溴铵及其杂质G的含量的步骤；其中，液相色谱法采用的色谱条件包括，双流动相：流动相A为含有离子对试剂的弱酸性水溶液，流动相B为异丙托溴铵的有机良溶剂；洗脱程序为三段以上的梯度洗脱，起始阶段流动相A的体积占比大于50％且小于100％，中间阶段流动相A的体积占比大于0％且小于50％，结束阶段流动相A的体积占比大于50％且小于100％，

在本发明中，该离子对试剂通常为阴离子型酸性离子对试剂。根据本发明的一些具体实施例，阴离子型酸性离子对试剂包括但不限于四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基氢氧化铵、四丁基碘化铵、四丁基磷酸二氢铵、十二烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基硫酸氢铵、七氟丁酸、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基三甲基硫酸氢等中的一种或多种。在本发明优选的实施例中，选用四丙基氯化铵为离子对试剂。