[发明专利]瑞卢戈利化合物的晶型和无定型固体及其制备方法

说明书

本发明申请一种促性腺激素释放素（GnRH）受体拮抗剂药物瑞卢戈利的晶型，无定型及其制备方法，涉及化学医药领域。本发明所提供的晶型，无定型有较好的稳定性，对药物活性成分的纯化过程，药物的制剂过程有较大的意义。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，有关一种具有促性腺素释放激素（GnRH）拮抗活性药物瑞卢戈利的晶型、无定型及其制备方法。

背景技术

瑞卢戈利（Relugolix）是由日本武田药品株式会社开发研制的小分子促性腺激素释放素（GnRH）受体拮抗剂，能够迅速降低女性雌激素和孕激素。2019年1月瑞卢戈利在日本获得批准上市，被批准用于子宫肌瘤的治疗和症状缓解。预计2019年第三季度会在FDA递交新药申请。

瑞卢戈利化合物具有式（I）的结构，化学名称为1-（4-（1-（2,6-二氟苯基）-5-（（二甲胺基）甲基）-3-（6-甲氧基哒嗪-3-基）-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氢噻吩[2,3-d]嘧啶-6-基）苯基）-3-甲氧基脲。

在专利(WO2014051164，CN104703992)描述了瑞卢戈利的制备和分离方法，公开了一种瑞卢戈利四氢呋喃溶剂化物晶体（CN104703992实施例7）和一种瑞卢戈利晶体（CN104703992实施例8）。

其他专利（如CN100360538C）和文献报道（如Journal of Medicinal Chemistry,2011, 54, 4998-5012）也都披露了瑞卢戈利的合成过程，但未有对相关固体形态进行表征和研究报道。

固体化合物的形态包括晶型和无定型形态。化合物的晶型又包括化合物分子单独结晶和化合物分子与各种溶剂形成共晶等多种晶型种类。化合物的多晶型是指在化合物中存在有两种或两种以上不同晶型的物质状态。多晶型现象在有机化合物中广泛存在。同一化合物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度的影响化合物的稳定性、均一性。在工艺过程中设计并使用合适特定晶型可提升化合物的性能，如更好的操作性和稳定性。在纯化过程中通过使用特定的无定型固体或晶型结晶对化合物的提纯能力有明显的好处。因此，药物工艺研发中进行全面系统的多晶型及无定型筛选，选择最合适开发的固体形态，是不可忽视的重要研究内容之一。

发明内容

本申请涉及瑞卢戈利的新晶型，无定型及其制备方法。

在特定的实施方案中，它涉及瑞卢戈利的晶体，晶型M，晶型O1，晶型T和晶型03和无定型固体，其特征在于X射线粉末衍射（“XRPD”），差示扫描量热法（“DSC”），热重量分析（“TGA”）与释出气体分析（“EGA”）等相关数据的表征。

本发明还提供了一种通过结晶方法制备结晶瑞卢戈利的方法。 其中所使用的瑞卢戈利原料可以通过任何合适的方法制备，包括本领域已知的合成方法。

本发明提供的晶型M，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.8±0.2°，8.6±0.2°，18.6±0.2°，19.7±0.2°和23.3±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.6±0.2°，15.0±0.2°，15.5±0.2°，22.7±0.2°处具有特征峰。

更进一步所述晶型M，其特征在于，其X射线粉末衍射图与图1基本一致。

另一方面，本申请提供了一种通过瑞卢戈利及溶剂的混合液中，通过降温或蒸发结晶以及打浆制备瑞卢戈利晶型M的方法。