[发明专利]人sDR5-Fc重组融合蛋白在制备防治急性肾损伤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种人sDR5‑Fc重组融合蛋白在制备防治急性肾损伤药物中的应用，其中编码sDR5‑Fc重组融合蛋白的核苷酸序列具有：a)SEQ ID NO：1所示的碱基序列；或b)与SEQ ID NO：1的互补配对序列；或c)与a或b的核苷酸序列编码相同序列的蛋白质，但因遗传密码的简并性而与a或b的核苷酸序列不同的序列；或sDR5‑Fc重组融合蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示，或氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示，且有一个或多个氨基酸被取代，但生物活性不改变的sDR5‑Fc重组融合蛋白；或sDR5‑Fc重组融合蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、或SEQ ID NO：6所示。

技术领域

本发明涉及重组蛋白，特别是涉及一种人sDR5-Fc重组融合蛋白在制备防治急性肾损伤药物中的应用。

背景技术

急性肾损伤(AKI)以往称为急性肾衰竭(ARF)，是指由多种病因引起的肾功能快速下降而出现的临床综合征。可发生于既往无肾脏病者，也可发生在原有慢性肾脏病的基础上。与ARF相比，AKI的提出更强调对这一综合征早期诊断、早期治疗的重要性。

急性肾损伤(AKI)是以肾小球滤过率急剧减退为特征的临床综合征，可显著增加患者住院天数、医疗费用及死亡率等不良结局。近年来，随着人口老龄化与合并症(comorbidity)增加，急性肾损伤的发生率持续上升，疾病复杂度、住院时间、医疗费用支出大幅增加。大型研究一致显示，重症患者的急性肾损伤一旦病情严重到需要肾脏替代治疗，病死率往往高达50％，存活下来的患者，许多合并有慢性肾脏病，14％～29％需要接受长期肾脏替代治疗，目前治疗效果不甚理想，其死亡率仍然高达15％～60％。提高AKI的防治水平是一个亟待解决的医学难题。

急性肾损伤(AKI)的主要病理特征包括炎症细胞浸润、炎性细胞因子产生、凋亡和坏死等。尽管相关研究已取得极大进展，但AKI的病理生理机制仍未明确。

常见的几种急性肾损伤AKI诱发因素以及发病机制如下：1：缺血再灌注，缺血再灌注损伤是多种因素共同作用于肾小管上皮细胞和肾脏微脉管系统，使其损伤的结果。致AKI的发病机制目前公认为是血管收缩、氧化应激、细胞凋亡和炎症刺激及缺血再灌注损伤。2：手术，各种手术(如心脏手术、肥胖症治疗手术等)均可引起AKI，特别是冠状动脉旁路搭桥术后发生AKI是比较常见且严重的并发症。手术造成的AKI多为肾前性损伤，其发病机制主要有肾血流量降低刺激肾血管收缩，导致内皮细胞肿胀，小叶间动脉外膜和入球小动脉外膜增厚、纤维化，肾素、腺苷、血栓素和内皮素等血管收缩因子活动增加以及肾上皮细胞凋亡。并且体外循环期间，由于血液和血管路人工材料表面接触、手术创伤应激、中性粒细胞激活、内皮损伤和凝血途径的激活可刺激机体产生炎症介质，诱发全身炎症反应，加速肾脏损伤。3：横纹肌溶解，横纹肌溶解是指因多种因素破坏横纹肌细胞膜完整性，内容物漏出入血，包括肌红蛋白、醛缩酶、小分子物质等，当出现横纹肌溶解所致AKI病理为急性肾小管坏死，发生机制包括肾小管堵塞、小管氧化物损伤、肾上皮细胞凋亡。4：对比剂，随着冠状动脉造影术和经皮冠状动脉介人术的广泛应用，对比剂使用频率日益增加，对比剂导致的AKI也随之升高。由对比剂导致的AKI称之为对比剂肾病。尽管对比剂肾病的发病机制尚不清楚，但越来越多的证据表明，其发病与肾小管酸中毒、氧化应激、缺血性损伤、细胞凋亡和肾小管梗阻等因素的综合作用有关。5：药物，肾损伤致高滤过和高代谢活性，大多数药物，特别是亲水性药物和它们的代谢产物可通过肾脏排出。这增加了药物介导的肾毒性风险。急性药物性肾损伤近年来呈上升趋势，目前多为止痛药、痛风药物、氨基糖苷类、造影剂以及中药等药物，也是发展为肾脏疾病的一大危险因素。药物所致的肾毒性占住院AK患者的20％。其表现包括酸碱异常、电解质失衡、尿液沉积物异常、蛋白尿、血尿、脓尿，最常见的是肾小球滤过率(GFR)下降。药物致肾毒性可引起血流动力学改变、肾小球疾病、间质肾炎，细胞毒性可直接导致肾小管细胞凋亡。6：感染，生活中各种原因导致感染是很常见的，如细菌、病毒、寄生虫及真菌等。严重感染可导致败血症、脓毒血症。的败血症和脓毒血症休克患者会发展成AKI。感染致AKI的发病机制是很复杂，其中感染可刺激机体释放炎症介质(如白细胞介素1、白细胞介素6，肿瘤坏死因子)，使血小板异常增多，微血管血栓形成，并且炎症推动血小板激活中性粒细胞从而加剧炎症反应。