[发明专利]一种卡培他滨中间体的制备方法

说明书

本发明公开一种卡培他滨中间体1，2，3‑O‑三乙酰基‑5‑脱氧‑D‑呋喃糖苷的制备方法，属于药物化学技术领域。以D‑核糖（化合物Ⅰ）为起始原料，依次经过在固体酸催化下与甲醇和丙酮发生保护基反应，对1，2，3位羟基进行保护得到化合物Ⅱ，然后将化合物Ⅱ与氯化亚砜发生氯代反应，羟甲基变为氯甲基，得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ经铂/碳催化氢化发生还原反应，得化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经酸性水解得化合物Ⅴ，化合物Ⅴ经乙酰化得目标化合物Ⅵ。整个工艺反应步骤短，经济性高；副反应少，产品纯度高；且前三步反应无废水产生，更加环保；有利于卡培他滨中间体1，2，3‑O‑三乙酰基‑5‑脱氧‑D‑呋喃糖苷的工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体是一种卡培他滨中间体1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃糖苷的制备方法。

背景技术

卡培他滨(Capecitabine)，化学名为5'-脱氧-5-氟-N-[（戊氧基）羧基] -胞嘧啶核苷，是由瑞士罗氏公司研制的新型抗肿瘤药物，于1998年被FDA批准在美国上市，商品名为XELODA(希罗达)；用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的治疗，还用于结肠癌、直肠癌的治疗。

目前，已报道的卡培他滨合成路线主要有以下几种：

方法1：以5’-脱氧-5-氟胞苷为起始原料，对2’，3’-二羟基保护，然后与氯甲酸正戊酯反应，最后脱除保护基得到卡培他滨；

方法2：以羟基保护的胞苷为原料与三光气和脂肪醇进行反应，然后经脱除保护基后得到卡培他滨；

方法3：三乙酰基-5-脱氧核糖与5-氟胞嘧啶在四氯化锡催化下反应，然后与氯甲酸正戊酯反应，然后在碱性条件下脱除保护基得到卡培他滨；

方法4：以N4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶与5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖反应生产胞苷，经过氨气-甲醇液的水解得卡培他滨，该偶联反应分两步进行，先硅烷化对羰基保护再水解。

上述卡培他滨的合成方法基本都以1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃糖苷为中间体。但现有技术在将D-核糖分子中4-羟甲基转化为甲基的过程中，往往采用先磺酰化，再碘代，然后用负氢试剂还原的路线，或者用钯/碳催化加氢还原的方式，这些路线普遍存在合成步骤长，操作复杂，成本高、产品纯度低，三废量大的缺点。

因此，研究一种成本较低、操作简便、产品纯度高、更加环保的1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃糖苷的制备方法，对于卡培他滨的工业化生产具有重要意义。

发明内容

针对上述现有技术中的不足之处，本发明旨在提供一种成本较低、操作简便、产品纯度高及更加环保的卡培他滨中间体1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃糖苷的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种卡培他滨中间体1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃糖苷的制备方法，其合成路线如下所示：

作为优选的，所述卡培他滨中间体的制备方法，包括以下步骤：

1）以D-核糖（化合物Ⅰ）为起始原料，依次经过在固体酸催化下与甲醇和丙酮发生保护基反应，对1，2，3位羟基进行保护得到化合物Ⅱ；

2）然后将化合物Ⅱ与氯化亚砜发生氯代反应，羟甲基变为氯甲基，得到化合物Ⅲ；

3）化合物Ⅲ经以铂/碳为催化剂下加入过量氢气发生氢化反应，得化合物Ⅳ；

4）化合物Ⅳ经酸性水解得化合物Ⅴ；

5）化合物Ⅴ经乙酰化得目标化合物Ⅵ，上述步骤中均进行TLC监控反应。