[发明专利]一种普拉洛芬的精制纯化方法

说明书

本发明公开了一种普拉洛芬的精制纯化方法，涉及非甾体抗炎药物的制备领域，旨在解决现有技术没有一种简单易行、低成本的普拉洛芬精制纯化方法，使制备的普拉洛芬达到预期的质量要求的问题。其技术要点包括以下步骤：(1)打浆：在甲醇水溶液中加入普拉洛芬粉末，升温至50～60℃，在此温度下搅拌3～5小时，得到浆液；(2)将浆液过滤；(3)将过滤得到的普拉洛芬与甲醇水溶液混合使其溶解，趁热过滤、析晶、烘干，即得普拉洛芬成品。本发明的方法操作简便，制备的普拉洛芬纯度高，杂质含量低，且收率较高。

技术领域

本发明涉及非甾体抗炎药物的制备领域，更具体地说，涉及一种普拉洛芬的精制纯化方法。

背景技术

普拉洛芬属于丙酸类非甾体抗炎药，其作用机制为主要抑制环氧合酶(COX)活性，阻断二十碳四烯酸衍生物的合成，抑制前列腺素的合成，缓解炎症反应。它的消炎作用强于阿司匹林和布洛芬等，不良反应率低而且轻微。临床主要局部用药于外眼及眼前部的对症治疗，如眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎；口服适用于(1)慢性类风湿性关节炎、骨性关节炎、腰痛症、肩关节周围炎、颈肩腕综合征、牙周炎、痛风等的消炎和镇痛。(2)手术、外伤及拔牙后的镇痛和消炎。(3)急性上呼吸道感染的解热和镇痛等。

普拉洛芬化学名称为(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸，含有两个镜像异构体，生产上多以5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶为原料，经2-氯丙酰氯取代得到7-(2-氯丙酰基)-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶，在碱性条件下缩合，再经磺酰氯氯代后发生重排制得。其中缩合和重排两步反应的总收率约68％。此外还有其他合成工艺路线，但或使用氰化钾等剧毒试剂，或反应条件要求苛刻，因此不常用。以上合成工艺得到的普拉洛芬纯度一般可达到95％-98％，含有较多量的杂质，离药用要求尚有差距，须进一步精制纯化。

随着药品质量标准的提高，对原料药纯度的要求也越来越高。国家药监局颁布的普拉洛芬质量标准(YBH00632013)中，规定其最大单一杂质不得超过0.2％，总杂质不得超过1.0％。国家药品标准是药品的最低标准，各药品生产厂家为确保药品的安全性、有效性和质量可控性，通常会制定更加严格的内控标准。普拉洛芬的杂质(有关物质)包括起始原料、中间体、降解产物，以及一些未知杂质，这些杂质在合成的普拉洛芬粗品中含量较高，一般通过常规的重结晶精制工艺，可将这些杂质降至符合国家药品标准要求。但有个别杂质，如图1所示，特别是色谱图上紧接着普拉洛芬杂质A(为普拉洛芬的光降解产物，是普拉洛芬分子结构中亚甲基被氧化的产物，其相对保留时间约0.60)的一个未知杂质(暂定为杂质C，相对保留时间约0.64)，其含量相对较高，偶有接近或超过限度(0.2％)需要特别处理的情况，且该杂质含量较不恒定。当其量达到一定程度时，产品在正常的贮存条件下此杂质的含量也有加速增长的趋势。而用常规的重结晶精制工艺很难将此杂质C有效地除去或降低。该未知杂质可能与后续制剂的使用安全性有关联，例如不良反应，制剂用于滴眼可引起眼部不适，还能直接影响后续制剂及原料药本身的稳定性。因此该杂质含量越低越好，至少控制在鉴别限度(0.1％)以下。

为将上述未知杂质降至理想的限度以下，现有技术中通常有几种途径。一是严格控制起始原料、中间体、试剂等的纯度，严格控制合理的反应条件及各工艺过程参数，这样得到的产品纯度一般较高、杂质含量少，但需要对制备工艺进行充分的验证，且该生产过程步骤多、周期长，操作难度很大；二是重复重结晶操作，通常重结晶可起到除杂提纯的效果，但此操作对普拉洛芬杂质C分离效果不明显，而重复重结晶操作大大降低产品收率及生产效率，重复一次重结晶可造成10％-20％的损耗；三是利用普拉洛芬含有羧基结构的特点，用碱溶酸析的方法进行提纯精制，也可有效降低各杂质含量，但碱溶酸析工艺的物料损耗更大，一个操作周期损失量可达20％-30％，产品收率大幅降低、生产效率低，增加生产成本。

现在技术中，尚没有一种简单易行、低成本的普拉洛芬精制纯化方法，使制备的普拉洛芬达到预期的质量要求，持续满足该药品的安全性、有效性和质量可控性等要求。

发明内容