[发明专利]一种核磁共振造影剂、制备方法及其用于肿瘤诊断中的用途

说明书

提供一种核磁共振造影剂，其结构如式I所示，其中，n为1‑3的整数；L_A‑COOH为甘草次酸、胆酸、叶酸中的任意一种，所述化合物具弛豫率高、对肿瘤尤其是对肝肿瘤靶向性好、且剂量小的优点，是一类有效的用于肿瘤诊断的核磁共振造影剂。

技术领域

本发明涉及一种核磁共振造影剂，具体涉及一种以甘草次酸、 胆酸或叶酸修饰的DO3A类衍生物配体的钆金属配合物造影剂， 其制备方法，以及用于核磁共振诊断肿瘤的用途。

背景技术

核磁共振成像(MRI)是一种利用生物体内水分子氢核在磁 场中的共振作用而产生信号，经空间编码、重建而获得图像的技 术。与传统的影像学检查方法相比(X射线、CT、PET、ECT 等)，MRI表现出了出色的优越性，如较高的空间分辨率，良好 的软组织对比度、无电离辐射损害，以及可以进行功能成像等。 目前关于磁共振成像技术的研究主要集中在两个方面，一是研究 高灵敏度的磁信号分子探针，提高成像的组织分辨力；而是加快 成像速率。磁共振造影剂(contrast agent for magnetic resonance imaging，MRICA)就是前者研究的内容之一，即通过缩短周围 水质子的T1、T2弛豫时间，加速弛豫速率，提升组织之间的图 像成比，达到提高MRI诊断的敏感性与特异性。

目前商业化并应用于临床的MRI造影剂主要有6种，均为 小分子钆类螯合物，分时Gd-DTPA及其二酰胺 衍生物Gd-DEPA-BMAGd-DTPA-BMEA Gd-DOTA及其配体衍生物Gd-DO3A-butrolGd-HP-DO3A以上MRI造影剂均为细胞外试剂，在体内呈非特异性分布，且 静脉注射后迅速漏到血管外并被肾脏清除，因而检查所需剂量高， 特别是对于肝、脾等组织病变及肿瘤缺乏特异性，有时为了诊断 的目的，不得不加大用药剂量，从而增加了机体出现不良反应的 风险。

药物靶向是将治疗药物选择性地分布到病变部位，从而提高 病变药物浓度，增加药物利用率，同时又降低药物对正常组织的 毒副作用。近年来，MRI造影剂的研究借鉴了上述思想，设计 合成具有组织特异性的水溶性顺磁配合物，尤其以肿瘤靶向研究 较多，如何根据组织病变生理的特点设计并实现使MRI造影剂 准确到达肿瘤组织并表现出较高的弛豫效能逐渐成为研究热点。 (Radiology，1987，vol.163，255-258)通过化学方法将钆与含两条烷基侧链的DTPA衍生物相结合，最终制得了Gd-DTPA-SA 双膜脂质体，平均粒径为400nm，而在正常肝组织中存在大量 的属于网状内皮系统的单核巨噬细胞(kupffer细胞)，当血浆中 的异源颗粒的粒径大于200nm时倾向于被其识别、吞噬和清除， 而肿瘤细胞缺乏kupffer细胞，没有或很少有造影剂停留。 Gd-DTPA-SA双膜脂质体作为造影剂，获得了肝脏明显的增强 成像效果(+110％肝脏，4℃，+180％肝脏，37℃)。(Radiology， 1992，vol.183，59-64)将苯乙氧基(EOB)共价连接于二乙三 胺五乙酸(DTPA)上制得具有两亲性的小分子钆螯合物MRI 造影剂Gd-EOB-DTPA，通过用含苯环的亲脂性基团修饰小分子 钆螯合物，使其能够被正常肝肾细胞里的谷胱甘肽S-芳基转移 酶识别，增强肝细胞对其吞噬的能力，达到肝组织内积聚的目的， 增强了其与肝肿瘤组织的图像对比度。

随着人们对肿瘤诊断，尤其是对癌症早期病变，如对肝脏的 早期病变诊断要求的提高和对现在使用的MRI对比剂毒副作用 的深入了解，MRI造影剂在体内的分布规律和组织器官特异性 识别研究，设计靶向性能更好、剂量更小、毒副作用更小的MRI 造影剂显得越发重要和迫切。

从改变肝脏造影剂的靶向作用机制和降低剂量的目标出发， 将具有很高肝靶向性的小分子如甘草次酸、胆酸和叶酸等引入至 造影剂金属配合物中，制备出高识别性和弛豫率的造影剂，目前 尚无文献报道。

本发明的目的就是为了解决以上技术问题。

发明内容